Um ensaio de reposição de ferro em pacientes com deficiência de ferro.

1.1 Literatura

A anemia por deficiência de ferro é um problema comum e importante no manejo da doença inflamatória intestinal [1-3]. Além disso, nenhum fator foi identificado na previsão de anemia por deficiência de ferro recorrente [4]. A deficiência de ferro e a anemia são causas bem reconhecidas de fadiga, falta de concentração e diminuição do nível de energia que afetam a qualidade de vida e a capacidade de manter o emprego ou gerenciar as atividades da vida diária [2, 5]. A anemia ferropriva tem origem multifatorial e suas causas podem ser divididas em doença ou origem do paciente. Os fatores da doença incluem perda ativa de sangue por ulceração da mucosa gastrointestinal, comprometimento da absorção de ferro se a doença afetar o intestino delgado proximal ou história de extensa ressecção do intestino delgado. A absorção e utilização do ferro também podem ser influenciadas pela produção induzida pela inflamação do hormônio peptídeo de origem hepática chamado hepcidina [5], interleucina 10 (IL10) [6] e interleucina 6 (IL 6) [7, 8]. Citocinas inflamatórias, como o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFa) e IL-6, demonstraram causar anorexia no modelo animal [9]. O principal fator do paciente é a aversão dietética de certos alimentos, a fim de evitar a exacerbação do sintoma existente [10, 11].

O ferro pode ser reposto por via oral ou intravenosa. Até o momento, cinco estudos comparam diretamente a terapia de ferro oral versus intravenosa em pacientes com doença inflamatória intestinal. Três dos estudos sugeriram que o ferro intravenoso foi superior [12-14], um sugeriu que o ferro oral foi superior [15] e um não mostrou nenhuma diferença [16]. Essa confusão é evidente por uma revisão retrospectiva da experiência de um ambulatório de gastroenterologia na detecção e tratamento da anemia por deficiência de ferro em pacientes com e sem DII [17]. Além disso, existem estudos defendendo o uso concomitante de Eritropoetina, o que torna difícil tirar uma conclusão definitiva.

Estudos têm mostrado que a deficiência de ferro sem anemia está associada a desempenho cognitivo reduzido e é reversível com suplementação de ferro.(18)19) Em combinação com outros sintomas inespecíficos, como fadiga e falta de concentração, muitos médicos tratam a deficiência de ferro antes que a anemia ocorra. Além disso, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que o número de pessoas com deficiência de ferro é o dobro de pessoas anêmicas diagnosticadas, (20) portanto, é mais adequado usar a deficiência de ferro como critério de inclusão. Isso contrasta com a maioria dos ensaios clínicos que examinam a terapia de reposição de ferro e usam a anemia por deficiência de ferro como critério de inclusão. A abordagem de estratificar a via de terapia de reposição de ferro pelo grau de anemia é lógica, mas não baseada em evidências. Este estudo procura investigar a eficácia da reposição intravenosa de ferro versus ferro oral em pacientes com deficiência de ferro.

A coloração da biópsia da medula óssea para armazenamento de ferro é o padrão-ouro para avaliar o armazenamento de ferro, mas é invasivo, portanto, marcadores séricos substitutos, como ferritina e saturação de ferro, são usados ​​na prática clínica e demonstraram ser precisos.(21) Baixo nível de ferritina está associado a alta especificidade (78%-100%) e baixa saturação de ferro tem alta sensibilidade para deficiência de ferro (59%-88%). (22) Além disso, na população anêmica com DII, o baixo nível de ferritina tem >90% de especificidade para deficiência de ferro. (23) Dado que alguns dos pacientes com DII terão deficiência de ferro 'funcional' com ferritina e PCR elevados e baixa saturação de ferro, decidimos usar a saturação de ferro

1.2 Terapia Oral com Ferro

1.2.1 Eventos adversos de ferro oral

A reposição oral de ferro é muitas vezes mal tolerada, como evidenciado por estudos publicados, onde a taxa de reação adversa foi relatada em até 80% [12], a taxa de descontinuação de até 25% [16, 18]. Menos da metade dos pacientes foram capazes de tolerar a dose prescrita de ferro oral [14]. Alguns relatos sugeriram que a terapia oral com ferro está associada ao agravamento da atividade da doença IBD [12], embora não de forma consistente [14]. Finalmente, há controvérsia sobre se a reposição oral de ferro pode ou não exacerbar a doença subjacente através do aumento do estresse oxidativo [18].

1.2.2. Eficácia do Ferro Oral

Semrin et al demonstraram que a absorção oral de ferro é significativamente prejudicada no contexto da doença de Crohn ativa quando comparada ao estado de doença inativa [7]. Na literatura, a eficácia da reposição oral de ferro é muitas vezes definida por uma melhora no nível de hemoglobina de 20g/L ou mais desde o início e tem sido relatada em até 89% [15]. Vale a pena notar que a hemoglobina basal na coorte de reposição oral do estudo de Gisbert et al foi significativamente maior do que na coorte intravenosa. Ao usar estudos de ferro como um ponto final, apenas 60% do grupo de tratamento com ferro oral não apresentava deficiência de ferro após 5 meses de dose tolerada de reposição oral de ferro [14].

1.3 Terapia com Ferro Intravenoso

1.3.1 Eventos adversos de ferro intravenoso

A alternativa ao ferro oral é a reposição intravenosa de ferro e sua formulação mudou ao longo do tempo. Chertow et al revisaram os dados de eventos adversos de ferro intravenoso da FDA dos EUA entre 2001-2003 e confirmaram uma taxa até 20 vezes maior de eventos adversos com risco de vida com o ferro dextrano de alto peso molecular do que com a sacarose de ferro [19]. Foi demonstrado que a sacarose de ferro (1,4 +/- 0,5g) aumenta a HB em 20g/L e/ou normaliza a hemoglobina em até 91% da coorte em 12 semanas de tratamento [20]. Estudos demonstraram que a terapia com ferro intravenoso é melhor tolerada do que o ferro oral, com menor taxa de descontinuação [13] e uma melhora definitiva na ferritina sérica [16]. A reposição intravenosa de ferro garante a adequada reposição total de ferro, pois não há problema de adesão e é independente da absorção intestinal. A sacarose de ferro demonstrou ser eficaz quando a reposição oral de ferro é inadequada ou intolerável [20]. As desvantagens do ferro intravenoso incluem ser demorado para o paciente, muito mais caro do que a formulação oral e o custo auxiliar. É incerto qual é o verdadeiro custo da reposição intravenosa de ferro sem levar em consideração a eficácia, a adesão e a ausência de efeitos colaterais. O uso de ferro intravenoso tem se mostrado custo-efetivo em pacientes com insuficiência renal crônica em diálise que têm reservas insuficientes de ferro em suplementos orais máximos tolerados [21].

1.3.2 Eficácia do Ferro Intravenoso

Houve cinco estudos comparativos diretos de reposição de ferro oral versus intravenoso. O estudo comparativo anterior envolveu um número menor de indivíduos, 19 pacientes, com curta duração de tratamento de 2 semanas [12] e 6 semanas [16] e em um estudo, o critério de entrada da linha de base entre os dois grupos foi diferente [15]. O Apêndice um resume esses estudos.

1.4 Efeitos agravantes potenciais da terapia com ferro na doença inflamatória intestinal.

O papel do ferro oral em causar estresse oxidativo intestinal e subsequentemente aumentar o risco de displasia colorretal é controverso. Lund et al usaram 18 voluntários saudáveis ​​para demonstrar que o ferro dietético não absorvido está associado a um aumento de 40% na formação de radicais livres nas fezes e na produção de carcinógenos [22]. A hipótese de que o ferro dietético pode servir como um catalisador na formação de radicais altamente reativos através da reação de Fenton [23, 24] e, assim, causar dano celular [25] e contribuir para a carcinogênese foi demonstrada em modelos animais [26, 27]. Um modelo de camundongo mais recente de Seril et al demonstrou a superioridade de uma suplementação de ferro intraperitoneal na reposição do estoque de ferro esplênico sem um aumento na taxa de displasia colorretal em comparação com camundongos alimentados com suplementos orais de ferro [28]. Curiosamente, existem relatos conflitantes sobre o papel da reposição intravenosa de ferro e o aumento do estresse oxidativo plasmático [12, 29] e o significado desses dados é desconhecido. Atualmente, literatura humana limitada está disponível abordando esta questão.

HIPÓTESE:

Primário:

Não há diferença na eficácia da reposição de ferro por via oral ou intravenosa em pacientes com DII.

Secundário:

Não há diferença na tolerabilidade da terapia com ferro oral e intravenoso.

A via de reposição de ferro não afeta a composição da flora bacteriana colônica, o estado subjacente da DII e o estresse oxidativo da mucosa colônica, conforme determinado por biópsias colônicas analisando o estresse do retículo endoplasmático.

A terapia oral de reposição de ferro é uma maneira barata e eficaz de substituir o ferro em comparação com a reposição intravenosa.

2 Projeto de Teste

2.1 Desfecho primário Alteração na saturação de ferro na semana 8 após o início do tratamento.

2.2 Pontos finais secundários

Descrever a mudança na hemoglobina, ferritina, IBDQ, HBI e escore MAYO parcial em pacientes antes e após a reposição de ferro.

Descrever as alterações no retículo endoplasmático colônico como indicador de estresse oxidativo.

Descrever as mudanças na metabolômica urinária decorrentes da reposição de ferro. Descrever a mudança na composição das bactérias fecais antes e depois da reposição de ferro.

2.3 Desenho/tipo de estudo

Ensaio de controle randomizado de etiqueta aberta e observador cego.

2.4 Randomização

Todos os candidatos elegíveis serão randomizados para terapia de ferro IV ou PO em uma proporção de 1:1.

A randomização será realizada externamente e mantida pelo centro EPICORE. O centro EPICORE manterá o código de randomização.

3.1 Tratamento/Duração do Teste

3.2 Determinação da dose:-

A quantidade total de ferro intravenoso administrado é calculada pela equação de Ganzoni:

Dose de ferro (mg) = peso corporal (kg) x (Hb ideal - Hb real) x 0,24 + 15mg/kg de depósito de ferro

3.3 Sacarose Ferro: Administrado por infusão IV (diluir 5 mL (equiv. Fe 100 mg) em 100ml de NaCl 0,9%). A quantidade máxima de sacarose de ferro é de 300 mg por infusão por semana.

3.4 Ferro oral: o equivalente a 200mg de ferro elementar é administrado duas vezes ao dia durante 3 meses.

3.5 Descontinuação se

• retirada de consentimento
• Evento adverso significativo, como reação de hipersensibilidade, dispneia e mialgia com sacarose de ferro. (ver apêndice 2)
• Reação recorrente intolerável de não hipersensibilidade, como fadiga e distúrbios gastrointestinais.

3.6 Responsabilidade do produto A contagem de comprimidos de ferro ocorrerá durante a revisão mensal.

3.7 Identificação de dados Apêndice 3: Cronograma de atividade experimental.