Ett försök med järnersättning hos patienter med järnbrist.

1.1 Litteratur

Järnbristanemi är en vanlig och en viktig hanteringsfråga vid inflammatorisk tarmsjukdom [1-3]. Dessutom har ingen faktor identifierats för att förutsäga återkommande järnbristanemi [4]. Järnbrist och anemi är välkända orsaker till trötthet, dålig koncentration och minskad energinivå som påverkar ens livskvalitet och förmåga att upprätthålla sysselsättning eller hantera aktiviteter i det dagliga livet [2, 5]. Järnbristanemi har ett multifaktoriellt ursprung och dess orsaker kan delas in i sjukdom eller patientursprung. Sjukdomsfaktorer inkluderar aktiv blodförlust från gastrointestinala mukosala sår, försämrad järnabsorption om sjukdomen påverkar den proximala tunntarmen eller en historia av omfattande tunntarmsresektion. Järnabsorption och användning kan också påverkas av inflammationsinducerbar produktion av peptidhormonet hepatiskt ursprung som kallas hepcidin [5], Interleukin 10 (IL10) [6] och interleukin 6 (IL 6) [7, 8]. Inflammatoriska cytokiner som tumörnekrosfaktor alfa (TNFa) och IL-6 har visat sig orsaka anorexi i djurmodellen [9]. Den huvudsakliga patientfaktorn är kostaversion mot viss mat för att undvika exacerbation av befintliga symptom [10, 11].

Järn kan ersättas antingen oralt eller intravenöst. Hittills jämför fem studier direkt oral kontra intravenös järnbehandling hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Tre av studierna antydde att intravenöst järn var överlägset [12-14], en föreslog att oralt järn var överlägset [15] och en visade ingen skillnad[16]. Denna förvirring är uppenbar genom en retrospektiv granskning av en gastroenterologisk polikliniks erfarenhet av att upptäcka och hantera järnbristanemi hos både IBD och icke IBD-patienter[17]. Dessutom finns det studier som förespråkar samtidig användning av erytropoietin vilket gör det svårt att dra en säker slutsats.

Studier har visat att järnbrist utan anemi är förknippat med nedsatt kognitiv prestation och det är reversibelt med järntillskott.(18)19) I kombination med andra ospecifika symtom som trötthet och dålig koncentrationsförmåga har många läkare behandlat järnbrist innan anemi inträffar. Dessutom uppskattade Världshälsoorganisationen (WHO) antalet personer med järnbrist till dubbelt så många som diagnostiserade anemiska personer, (20) och därför är det lämpligare att använda järnbrist som inklusionskriteriet. Detta i motsats till de flesta av de kliniska prövningar som undersöker järnersättningsterapi använder järnbristanemi som inklusionskriterier. Metoden att stratifiera vägen för järnersättningsterapi efter graden av anemi är logisk men inte evidensbaserad. Denna studie syftar till att undersöka effektiviteten av intravenöst järn kontra oral järnersättning hos patienter med järnbrist.

Benmärgsbiopsifärgning för järnlager är guldstandarden för att bedöma järnlager men den är invasiv, därför används surrogatmarkörer i serum som ferritin och järnmättnad i klinisk praxis och de har visat sig vara korrekta.(21) Låg ferritinnivå är associerad med hög (78%-100%) specificitet och låg järnmättnad har en hög känslighet för järnbrist (59%-88%). (22) I anemisk IBD-population har dessutom låg ferritinnivå >90 % specificitet för järnbrist. (23) Med tanke på att några av IBD-patienterna kommer att ha "funktionell" järnbrist med förhöjt ferritin och CRP och en låg järnmättnad, har vi beslutat att använda järnmättnad

1.2 Oral järnterapi

1.2.1 Orala järnbiverkningar

Oral järnersättning tolereras ofta dåligt, vilket framgår av publicerade studier där biverkningsfrekvensen har rapporterats vara så hög som 80 % [12], avbrottsfrekvensen på upp till 25 % [16, 18]. Mindre än hälften av patienterna kunde tolerera den ordinerade dosen av oralt järn [14]. Vissa rapporter tyder på att oral järnbehandling är associerad med försämring av IBD-sjukdomsaktivitet [12], men inte konsekvent [14]. Slutligen finns det kontroverser om huruvida oral järnersättning skulle kunna förvärra den underliggande sjukdomen genom ökad oxidativ stress [18].

1.2.2. Oral järneffektivitet

Semrin et al har visat att oral järnabsorption är signifikant försämrad i samband med aktiv Crohns sjukdom jämfört med inaktivt sjukdomstillstånd [7]. I litteraturen definieras effektiviteten av oral järnersättning ofta av en förbättring av hemoglobinnivån med 20 g/L eller mer från baslinjen och den har rapporterats vara så hög som 89 % [15]. Det är värt att notera att hemoglobinnivån i den orala ersättningskohorten i studien av Gisbert et al var signifikant högre än den intravenösa kohorten. När järnstudier användes som effektmått var endast 60 % av den orala järnbehandlingsgruppen inte järnbrist efter 5 månaders tolererad dos av oral järnersättning [14].

1.3 Intravenös järnterapi

1.3.1 Intravenösa järnbiverkningar

Alternativet till oralt järn är intravenös järnersättning och dess formulering har förändrats över tiden. Chertow et al granskade amerikanska FDA:s intravenösa järnbiverkningsdata mellan 2001-2003 och bekräftade en upp till 20 gånger högre frekvens av livshotande biverkningar med järndextranet med hög molekylvikt än järnsackaros [19]. Järnsackaros (1,4+/- 0,5g) har visat sig öka HB med 20g/L och/eller normalisera hemoglobin i upp till 91 % av kohorten inom 12 veckors behandling [20]. Studier har visat att intravenös järnbehandling tolereras bättre än oralt järn, med en lägre utsättningsfrekvens [13] och en klar förbättring av serumferritinet [16]. Intravenös järnersättning säkerställer adekvat total järnersättning eftersom det inte finns något problem med efterlevnad och det är oberoende av intestinal absorption. Järnsackaros har visat sig vara effektivt när oral järnersättning är otillräcklig eller oacceptabel [20]. Nackdelarna med intravenöst järn inkluderar att det är tidskrävande för patienten, mycket dyrare än den orala formuleringen och den tillhörande kostnaden. Det är osäkert vad den verkliga kostnaden för intravenös järnersättning är utan att ta hänsyn till effektivitet, följsamhet och avsaknaden av biverkningar. Intravenös järnanvändning har visat sig vara kostnadseffektiv hos patienter med kronisk njursvikt i dialys som har otillräckliga järndepåer på maximalt tolererade orala tillskott [21].

1.3.2 Intravenös järneffektivitet

Det har gjorts fem direkt jämförande orala kontra intravenösa järnersättningsstudier. Den tidigare jämförande studien involverade ett mindre antal försökspersoner, 19 patienter, med kort behandlingstid på 2 veckor [12] och 6 veckor [16] och i en studie var utgångskriteriet för inträde mellan de två grupperna olika [15]. Bilaga ett sammanfattar dessa studier.

1.4 Potentiella förvärrande effekter av järnterapi på inflammatoriska tarmsjukdomar.

Rollen av oralt järn för att orsaka oxidativ stress i tarmen och därefter öka risken för kolorektal dysplasi är kontroversiell. Lund et al använde 18 friska frivilliga för att visa att oabsorberat järn i kosten är associerat med en 40% ökning av bildning av fria radikaler i avföring och produktion av cancerframkallande ämnen [22]. Hypotesen att järn i kosten kan fungera som en katalysator i bildandet av mycket reaktiva radikaler via Fenton-reaktionen [23, 24] och därigenom orsaka cellskador [25] och bidra till karcinogenes har visats i djurmodeller [26, 27]. En nyare mössmodell av Seril et al visade överlägsenheten av ett intraperitonealt järntillskott för att fylla på mjältjärnslagret utan en ökning av kolorektal dysplasi jämfört med möss som matades oralt järntillskott [28]. Intressant nog finns det motstridiga rapporter om rollen av intravenös järnersättning och ökningen av plasmaoxidativ stress [12, 29] och betydelsen av dessa data är okänd. För närvarande finns begränsad mänsklig litteratur tillgänglig om detta problem.

HYPOTES:

Primär:

Det finns ingen skillnad i effektiviteten av järnersättning via oral eller intravenös väg hos IBD-patienter.

Sekundär:

Det finns ingen skillnad i tolerabiliteten av oral och intravenös järnbehandling.

Vägen för järnersättning påverkar inte tjocktarmens bakterieflorasammansättning, det underliggande IBD-tillståndet och den oxidativa stressen i tjocktarmens slemhinna som bestäms av kolonbiopsier som analyserar för endoplasmatisk retikulumstress.

Oral järnersättningsterapi är ett billigt och effektivt sätt att ersätta järn jämfört med intravenös ersättning.

2 Provdesign

2.1 Primär endpoint Förändring i järnmättnad vecka 8 efter behandlingsstart.

2.2 Sekundära slutpunkter

För att beskriva förändringen i hemoglobin, ferritin, IBDQ, HBI och partiell MAYO-poäng hos patienter före och efter järnersättning.

Att beskriva förändringarna i det endoplasmatiska retikulumet i tjocktarmen som en indikator på oxidativ stress.

För att beskriva förändringarna i urinmetabolomiken från järnersättning För att beskriva förändringen i fekala bakteriesammansättningar före och efter järnersättning.

2.3 Studiens design/typ

Öppen etikett randomiserad kontrollförsök och observatör blindad.

2.4 Randomisering

Kvalificerade alla som kommer att randomiseras till antingen IV- eller PO-järnbehandling i ett 1:1-förhållande.

Randomisering kommer att utföras externt och hållas av EPICORE-center. EPICORE center kommer att behålla randomiseringskoden.

3.1 Provbehandling/varaktighet

3.2 Dosbestämning:-

Den totala mängden intravenöst järn som ges beräknas med Ganzonis ekvation:

Järndos (mg) = kroppsvikt (kg) x (ideal Hb - faktisk Hb) x 0,24 + 15 mg/kg järndepå

3.3 Järnsackaros: administreras genom IV-infusion (utspädd 5 ml (motsv. Fe 100 mg) i 100 ml NaCl 0,9 %). Maximal mängd järnsackaros är 300 mg per infusion och vecka.

3.4 Oralt järn: 200 mg ekvivalent av elementärt järn ges två gånger om dagen i 3 månader.

3.5 Utsättning om

• återkallande av samtycke
• Betydande biverkning såsom överkänslighetsreaktion, dyspné och myalgi med järnsackaros. (se bilaga 2)
• Återkommande oacceptabla icke överkänslighetsreaktioner såsom trötthet och GI-störning.

3.6 Produktansvar Räkning av järntabletter kommer att ske under den månatliga granskningen.

3.7 Dataidentifiering Bilaga 3: Schema för försöksaktivitet.