Un ensayo de reemplazo de hierro en pacientes con deficiencia de hierro.

1.1 Literatura

La anemia por deficiencia de hierro es un problema de manejo común y principal en la enfermedad inflamatoria intestinal [1-3]. Además, no se ha identificado ningún factor que prediga la anemia ferropénica recurrente [4]. La deficiencia de hierro y la anemia son causas bien reconocidas de fatiga, falta de concentración y disminución del nivel de energía que repercuten en la calidad de vida y la capacidad para mantener el empleo o gestionar las actividades de la vida diaria [2, 5]. La anemia ferropénica es de origen multifactorial y sus causas se pueden dividir en enfermedad o origen del paciente. Los factores de la enfermedad incluyen pérdida activa de sangre por ulceración de la mucosa gastrointestinal, deterioro de la absorción de hierro si la enfermedad afecta el intestino delgado proximal o antecedentes de resección extensa del intestino delgado. La absorción y utilización del hierro también pueden verse influenciadas por la producción inducible por inflamación de la hormona peptídica de origen hepático llamada hepcidina [5], interleucina 10 (IL10) [6] e interleucina 6 (IL 6) [7, 8]. Se ha demostrado que las citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y la IL-6 causan anorexia en el modelo animal [9]. El principal factor del paciente es la aversión dietética a ciertos alimentos para evitar la exacerbación de los síntomas existentes [10, 11].

El hierro se puede reemplazar por vía oral o intravenosa. Hasta la fecha, cinco estudios comparan directamente el tratamiento con hierro oral versus intravenoso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Tres de los estudios sugirieron que el hierro intravenoso era superior [12-14], uno sugirió que el hierro oral era superior [15] y uno no mostró diferencias [16]. Esta confusión es evidente en una revisión retrospectiva de la experiencia de una clínica ambulatoria de gastroenterología en la detección y el manejo de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con EII y sin EII [17]. Además, hay estudios que recomiendan el uso concomitante de eritropoyetina, lo que dificulta sacar una conclusión definitiva.

Los estudios han demostrado que la deficiencia de hierro sin anemia se asocia con un rendimiento cognitivo reducido y es reversible con la suplementación con hierro.(18)19) En combinación con otros síntomas no específicos como la fatiga y la poca capacidad de concentración, muchos médicos han estado tratando la deficiencia de hierro antes de que se produzca la anemia. Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que el número de personas con deficiencia de hierro es el doble que el de personas diagnosticadas con anemia, (20) por lo que es más adecuado utilizar la deficiencia de hierro como criterio de inclusión. Esto contrasta con la mayoría de los ensayos clínicos que examinan la terapia de reemplazo de hierro que utilizan la anemia por deficiencia de hierro como criterio de inclusión. El enfoque de estratificar la ruta de la terapia de reemplazo de hierro por el grado de anemia es lógico pero no está basado en evidencia. Este estudio busca investigar la eficacia del hierro intravenoso versus el reemplazo de hierro oral en pacientes con deficiencia de hierro.

La tinción de biopsia de médula ósea para el almacenamiento de hierro es el estándar de oro para evaluar el almacenamiento de hierro, pero es invasivo, por lo tanto, los marcadores séricos sustitutos como la ferritina y la saturación de hierro se utilizan en la práctica clínica y han demostrado ser precisos. (21) Un nivel bajo de ferritina se asocia con una alta especificidad (78%-100%) y una baja saturación de hierro tiene una alta sensibilidad para la deficiencia de hierro (59%-88%). (22) Además, en la población con EII anémica, el nivel bajo de ferritina tiene una especificidad >90% para la deficiencia de hierro. (23) Dado que algunos de los pacientes con EII tendrán deficiencia de hierro 'funcional' con ferritina y PCR elevadas y una saturación de hierro baja, hemos decidido utilizar la saturación de hierro

1.2 Terapia oral con hierro

1.2.1 Eventos adversos de hierro oral

El reemplazo oral de hierro a menudo es mal tolerado, como lo demuestran los estudios publicados en los que se ha informado que la tasa de reacciones adversas es de hasta el 80% [12], la tasa de interrupción de hasta el 25% [16, 18]. Menos de la mitad de los pacientes pudieron tolerar la dosis prescrita de hierro oral [14]. Algunos informes sugirieron que la terapia con hierro oral se asocia con un empeoramiento de la actividad de la enfermedad de la EII [12], aunque no de manera consistente [14]. Finalmente, existe controversia con respecto a si el reemplazo oral de hierro podría o no exacerbar la enfermedad subyacente a través del aumento del estrés oxidativo [18].

1.2.2. Eficacia del hierro oral

Semrin et al han demostrado que la absorción oral de hierro se ve significativamente afectada en el contexto de la enfermedad de Crohn activa en comparación con el estado de enfermedad inactiva [7]. En la literatura, la eficacia del reemplazo oral de hierro a menudo se define por una mejora en el nivel de hemoglobina de 20 g/L o más desde el inicio y se ha informado que llega al 89% [15]. Vale la pena señalar que la hemoglobina inicial en la cohorte de reemplazo oral del estudio de Gisbert et al fue significativamente mayor que la cohorte intravenosa. Cuando se utilizaron los estudios de hierro como punto final, solo el 60 % del grupo de tratamiento con hierro oral no presentó deficiencia de hierro después de 5 meses de la dosis tolerada de reemplazo de hierro oral [14].

1.3 Terapia con hierro intravenoso

1.3.1 Eventos adversos de hierro intravenoso

La alternativa al hierro oral es el reemplazo de hierro intravenoso y su formulación ha cambiado con el tiempo. Chertow et al revisaron los datos de eventos adversos de hierro intravenoso de la FDA de EE. UU. entre 2001 y 2003 y confirmaron una tasa hasta 20 veces mayor de eventos adversos potencialmente mortales con el hierro dextrano de alto peso molecular que con el hierro sacarosa [19]. Se ha demostrado que el hierro sacarosa (1,4+/- 0,5 g) aumenta la HB en 20 g/L y/o normaliza la hemoglobina en hasta el 91 % de la cohorte dentro de las 12 semanas de tratamiento [20]. Los estudios han demostrado que la terapia con hierro intravenoso se tolera mejor que el hierro oral, con una tasa de interrupción más baja [13] y una mejora definitiva en la ferritina sérica [16]. El reemplazo de hierro por vía intravenosa asegura un reemplazo total de hierro adecuado porque no hay problemas con el cumplimiento y es independiente de la absorción intestinal. Se ha demostrado que el hierro sacarosa es eficaz cuando el reemplazo oral de hierro es inadecuado o intolerable [20]. Las desventajas del hierro intravenoso incluyen que consume mucho tiempo para el paciente, es mucho más costoso que la formulación oral y el costo adicional. No está claro cuál es el costo real del reemplazo de hierro por vía intravenosa sin tener en cuenta la eficacia, el cumplimiento y la falta de efectos secundarios. Se ha demostrado que el uso de hierro intravenoso es rentable en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis que tienen reservas de hierro insuficientes con suplementos orales máximos tolerados [21].

1.3.2 Eficacia del hierro intravenoso

Se han realizado cinco estudios comparativos directos de reemplazo de hierro oral versus intravenoso. El estudio comparativo anterior involucró a un número menor de sujetos, 19 pacientes, con una duración de tratamiento corta de 2 semanas [12] y 6 semanas [16] y en un estudio, el criterio de ingreso inicial entre los dos grupos fue diferente [15]. El apéndice uno resume estos estudios.

1.4 Posibles efectos agravantes de la terapia con hierro en la enfermedad inflamatoria intestinal.

El papel del hierro oral en causar estrés oxidativo intestinal y, posteriormente, aumentar el riesgo de displasia colorrectal es controvertido. Lund et al utilizaron 18 voluntarios sanos para demostrar que el hierro dietético no absorbido se asocia con un aumento del 40% en la formación de radicales libres en las heces y la producción de carcinógenos [22]. La hipótesis de que el hierro dietético puede servir como catalizador en la formación de radicales altamente reactivos a través de la reacción de Fenton [23, 24] y, por lo tanto, causar daño celular [25] y contribuir a la carcinogénesis se ha demostrado en modelos animales [26, 27]. Un modelo de ratones más reciente de Seril et al demostró la superioridad de un suplemento de hierro intraperitoneal para reponer el depósito de hierro esplénico sin un aumento en la tasa de displasia colorrectal en comparación con los ratones alimentados con suplementos de hierro por vía oral [28]. Curiosamente, existen informes contradictorios sobre el papel del reemplazo de hierro intravenoso y el aumento del estrés oxidativo plasmático [12, 29] y se desconoce el significado de estos datos. Actualmente, la literatura humana limitada está disponible que aborda este tema.

HIPÓTESIS:

Primario:

No hay diferencia en la eficacia del reemplazo de hierro por vía oral o intravenosa en pacientes con EII.

Secundario:

No hay diferencia en la tolerabilidad de la terapia con hierro oral e intravenosa.

La ruta de reemplazo de hierro no afecta la composición de la flora bacteriana del colon, el estado subyacente de la EII y el estrés oxidativo de la mucosa del colon según lo determinado por biopsias colónicas que analizan el estrés del retículo endoplásmico.

La terapia de reemplazo de hierro oral es una forma económica y eficaz de reemplazar el hierro en comparación con el reemplazo intravenoso.

2 Diseño de prueba

2.1 Criterio de valoración principal Cambio en la saturación de hierro en la semana 8 después del inicio del tratamiento.

2.2 Criterios de valoración secundarios

Describir el cambio en la puntuación de hemoglobina, ferritina, IBDQ, HBI y MAYO parcial en pacientes antes y después del reemplazo de hierro.

Describir los cambios en el retículo endoplásmico colónico como indicador de estrés oxidativo.

Describir los cambios en la metabolómica urinaria del reemplazo de hierro. Describir el cambio en la composición de bacterias fecales antes y después del reemplazo de hierro.

2.3 Diseño/tipo de estudio

Ensayo de control aleatorizado de etiqueta abierta y observador cegado.

2.4 Aleatorización

Todos los participantes elegibles serán asignados aleatoriamente a terapia con hierro IV o PO en una proporción de 1:1.

La aleatorización se realizará de forma externa y estará a cargo del centro EPICORE. El centro EPICORE mantendrá el código de aleatorización.

3.1 Tratamiento/ Duración del ensayo

3.2 Determinación de la dosis:-

La cantidad total de hierro intravenoso administrado se calcula mediante la ecuación de Ganzoni:

Dosis de hierro (mg) = peso corporal (kg) x (Hb ideal - Hb real) x 0,24 + 15 mg/kg de depósito de hierro

3.3 Hierro Sacarosa: Administrado por infusión IV (diluir 5 mL (equiv. Fe 100 mg) en 100ml de NaCl 0,9%). La cantidad máxima de sacarosa de hierro es de 300 mg por infusión por semana.

3.4 Hierro oral: 200 mg equivalentes de hierro elemental se administran dos veces al día durante 3 meses.

3.5 Descontinuación si

• retiro del consentimiento
• Evento adverso significativo como reacción de hipersensibilidad, disnea y mialgia con hierro sacarosa. (ver apéndice 2)
• Reacción de no hipersensibilidad intolerable recurrente, como fatiga y trastornos gastrointestinales.

3.6 Responsabilidad del producto El conteo de píldoras de tabletas de hierro se realizará durante la revisión mensual.

3.7 Identificación de datos Anexo 3: Calendario de actividades del ensayo.