Kokeilu raudan korvaamisesta potilailla, joilla on raudanpuute.

1.1 Kirjallisuus

Raudanpuuteanemia on yleinen ja tärkeä tulehduksellisen suolistosairauden hoitoon liittyvä ongelma [1-3]. Lisäksi mitään tekijää ei ole tunnistettu toistuvan raudanpuuteanemian ennustamisessa [4]. Raudanpuute ja anemia ovat hyvin tunnettuja väsymyksen, keskittymiskyvyn ja alentuneen energiatason syitä, jotka vaikuttavat ihmisen elämänlaatuun ja kykyyn säilyttää työpaikka tai hoitaa päivittäisiä toimintoja [2, 5]. Raudanpuuteanemia on monitekijäinen alkuperä ja sen syyt voidaan jakaa sairauteen tai potilasperäisiin. Sairaustekijöitä ovat aktiivinen verenhukka ruoansulatuskanavan limakalvon haavauman seurauksena, raudan imeytymisen heikkeneminen, jos sairaus vaikuttaa ohutsuolen proksimaaliseen alueeseen, tai laaja ohutsuolen resektio. Raudan imeytymiseen ja hyötykäyttöön voi myös vaikuttaa maksasta peräisin olevan peptidihormonin, hepsidiinin [5], interleukiini 10:n (IL10) [6] ja interleukiini 6:n (IL 6) [7, 8], tulehduksen aiheuttama tuotanto. Tulehduksellisten sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä alfan (TNFa) ja IL-6:n, on osoitettu aiheuttavan anoreksiaa eläinmallissa [9]. Suurin potilastekijä on ruokavalion vastenmielisyys tiettyjä ruokia kohtaan, jotta vältetään olemassa olevien oireiden paheneminen [10, 11].

Rauta voidaan korvata joko suun kautta tai suonensisäisesti. Tähän mennessä viisi tutkimusta vertailevat suoraan suun kautta annettavaa ja suonensisäistä rautahoitoa potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus. Kolme tutkimuksesta ehdotti, että suonensisäinen rauta oli parempi [12-14], yksi ehdotti, että oraalinen rauta oli parempi [15] ja yksi ei osoittanut eroa[16]. Tämä hämmennys käy ilmi retrospektiivisestä katsauksesta gastroenterologian poliklinikan kokemukseen raudanpuuteanemian havaitsemisesta ja hoidosta sekä IBD- että ei-IBD-potilailla[17]. Lisäksi on olemassa tutkimuksia, joissa suositellaan erytropoietiinin samanaikaista käyttöä, mikä vaikeuttaa lopullisen johtopäätöksen tekemistä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että raudanpuute ilman anemiaa liittyy heikentyneeseen kognitiiviseen suorituskykyyn ja se korjaantuu rautalisännällä.(18)19) Yhdessä muiden epäspesifisten oireiden, kuten väsymyksen ja huonon keskittymiskyvyn kanssa, monet lääkärit ovat hoitaneet raudanpuutetta ennen anemian ilmaantumista. Lisäksi Maailman terveysjärjestö (WHO) arvioi raudanpuutteellisten ihmisten määrän olevan kaksi kertaa suurempi kuin diagnosoitujen aneemisten ihmisten lukumäärän (20), joten on tarkoituksenmukaisempaa käyttää raudanpuutetta osallistumiskriteerinä. Tämä on ristiriidassa useimmissa raudankorvaushoitoa tutkivissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa raudanpuuteanemiaa on otettu mukaan. Lähestymistapa, jossa raudankorvaushoidon reitti kerrotaan anemian asteen mukaan, on looginen, mutta ei näyttöön perustuva. Tässä tutkimuksessa pyritään tutkimaan suonensisäisen raudan tehoa verrattuna oraaliseen raudankorvaushoitoon raudanpuutepotilailla.

Rautavaraston luuytimen biopsiavärjäys on kultainen standardi rautavarastojen arvioinnissa, mutta se on invasiivinen, joten kliinisessä käytännössä käytetään korvikkeita, kuten ferritiiniä ja raudan saturaatiota, ja niiden on osoitettu olevan tarkkoja.(21) Matala ferritiinitaso liittyy korkeaan (78%-100%) spesifisyyteen ja alhainen raudan saturaatio on korkea herkkyys raudanpuutteelle (59%-88%). (22) Lisäksi aneemisessa IBD-populaatiossa alhainen ferritiinitaso on >90 % spesifinen raudanpuutteeseen. (23) Koska joillakin IBD-potilailla on "funktionaalinen" raudanpuute kohonneen ferritiinin ja CRP:n kanssa ja alhainen raudan saturaatio, olemme päättäneet käyttää raudan saturaatiota.

1.2 Suun kautta annettava rautaterapia

1.2.1 Oraalisen raudan haittatapahtumat

Suun kautta otettava raudankorvaushoito on usein huonosti siedettyä, mikä käy ilmi julkaistuista tutkimuksista, joissa haittavaikutusten on raportoitu olevan jopa 80 % [12] ja jopa 25 %:n keskeyttämisaste [16, 18]. Alle puolet potilaista sieti määrätyn annoksen suun kautta otettavaa rautaa [14]. Joidenkin raporttien mukaan suun kautta otettava rautahoito liittyy IBD-taudin aktiivisuuden heikkenemiseen [12], vaikkakaan ei johdonmukaisesti [14]. Lopuksi on kiistaa siitä, voisiko suun kautta otettava raudankorvaus pahentaa taustalla olevaa sairautta lisääntyneen oksidatiivisen stressin vuoksi [18].

1.2.2. Suun kautta otettava raudan tehokkuus

Semrin ym. ovat osoittaneet, että suun kautta annettu raudan imeytyminen on merkittävästi heikentynyt aktiivisen Crohnin taudin yhteydessä verrattuna inaktiiviseen tautitilaan [7]. Kirjallisuudessa suun kautta otettavan raudankorvaushoidon teho määritellään usein hemoglobiinitason paranemisena 20 g/l tai enemmän lähtötasosta, ja sen on raportoitu olevan jopa 89 % [15]. On syytä huomata, että Gisbertin et al:n tutkimuksen oraalisen korvauskohortin hemoglobiinin lähtötaso oli merkittävästi korkeampi kuin suonensisäisessä kohortissa. Kun rautatutkimuksia käytettiin päätetapahtumana, vain 60 %:lla suun kautta otettavasta raudanhoitoryhmästä ei ollut raudanpuutetta 5 kuukauden siedetyn annoksen jälkeen suun kautta otettavaa raudankorvaushoitoa [14].

1.3 Laskimonsisäinen rautaterapia

1.3.1 Suonensisäisen raudan haittatapahtumat

Vaihtoehto suun kautta otettavalle raudalle on suonensisäinen raudankorvaus, ja sen koostumus on muuttunut ajan myötä. Chertow ym. tarkastelivat Yhdysvaltain FDA:n suonensisäisten raudan haittatapahtumien tietoja vuosina 2001-2003 ja vahvistivat jopa 20 kertaa suuremman hengenvaarallisten haittatapahtumien määrän korkean molekyylipainon rautadekstraanilla kuin rautasakkaroosilla [19]. Rautasakkaroosin (1,4+/- 0,5 g) on ​​osoitettu lisäävän HB:tä 20 g/l ja/tai normalisoivan hemoglobiinia jopa 91 %:lla kohortista 12 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta [20]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että suonensisäinen rautahoito on paremmin siedettyä kuin suun kautta otettava rautahoito, ja sen keskeyttämisprosentti on pienempi [13] ja seerumin ferritiinitaso paranee selvästi [16]. Laskimonsisäinen raudankorvaus varmistaa riittävän kokonaisraudan korvaamisen, koska hoitomyöntyvyydessä ei ole ongelmaa ja se on riippumaton imeytymisestä suolistosta. Rautasakkaroosin on osoitettu olevan tehokas, kun suun kautta otettava raudankorvaushoito on riittämätöntä tai sietämätöntä [20]. Suonensisäisen raudan haittoja ovat se, että se vie aikaa potilaalle, on paljon kalliimpaa kuin suun kautta otettava formulaatio ja oheiskustannukset. On epävarmaa, mikä on suonensisäisen raudankorvauksen todelliset kustannukset ottamatta huomioon tehoa, hoitomyöntyvyyttä ja sivuvaikutusten puutetta. Laskimonsisäisen raudan käytön on osoitettu olevan kustannustehokasta dialyysihoitoa saavilla kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole riittävästi rautavarastoja suurimmalla siedetyllä suun kautta otetulla lisäravinteella [21].

1.3.2 Suonensisäinen raudan tehokkuus

On suoritettu viisi suoraa vertailevaa oraalista ja suonensisäistä raudankorvaustutkimusta. Aikaisemmassa vertailevassa tutkimuksessa oli mukana pienempi määrä koehenkilöitä, 19 potilasta, ja hoidon kesto oli lyhyt, 2 viikkoa [12] ja 6 viikkoa [16], ja yhdessä tutkimuksessa lähtötason kriteerit kahden ryhmän välillä olivat erilaiset [15]. Liitteessä yksi on yhteenveto näistä tutkimuksista.

1.4 Rautahoidon mahdolliset pahentavat vaikutukset tulehdukselliseen suolistosairauteen.

Suun kautta otettavan raudan rooli suoliston oksidatiivisen stressin aiheuttajana ja sen seurauksena kolorektaalisen dysplasian riskin lisäämisessä on kiistanalainen. Lund ym. käyttivät 18 tervettä vapaaehtoista osoittamaan, että imeytymätön ravinnon sisältämä rauta liittyy 40 prosentin lisääntymiseen ulosteen vapaiden radikaalien muodostumisessa ja karsinogeenien tuotannossa [22]. Hypoteesi, jonka mukaan ravinnon sisältämä rauta voi toimia katalysaattorina erittäin reaktiivisten radikaalien muodostumisessa Fenton-reaktion kautta [23, 24] ja siten aiheuttaa soluvaurioita [25] ja edistää karsinogeneesiä, on osoitettu eläinmalleissa [26, 27]. Serilin ym. uudempi hiirimalli osoitti vatsaontelonsisäisen rautalisän paremman pernan rautavaraston täydentämisessä ilman kolorektaalisen dysplasian lisääntymistä verrattuna hiiriin, joille ruokittiin suun kautta annettavia rautaravinteita [28]. Mielenkiintoista on, että suonensisäisen raudankorvauksen roolista ja plasman oksidatiivisen stressin lisääntymisestä on olemassa ristiriitaisia ​​raportteja [12, 29], ja näiden tietojen merkitystä ei tunneta. Tällä hetkellä tätä ongelmaa käsittelevää ihmiskirjallisuutta on saatavilla rajoitetusti.

HYPOTEESI:

Ensisijainen:

Suun kautta tai suonensisäisesti annettavan raudankorvaushoidon tehossa ei ole eroa IBD-potilailla.

Toissijainen:

Oraalisen ja suonensisäisen rautahoidon siedettävyydestä ei ole eroa.

Raudan korvausreitti ei vaikuta paksusuolen bakteeriflooran koostumukseen, taustalla olevaan IBD-tilaan eikä paksusuolen limakalvon oksidatiiviseen stressiin, mikä on määritetty paksusuolen biopsiasta, joka analysoi endoplasmista verkkokalvon stressiä.

Suun kautta otettava raudankorvaushoito on suonensisäiseen korvaamiseen verrattuna halpa ja tehokas tapa korvata rautaa.

2 Kokeilusuunnittelu

2.1 Ensisijainen päätepiste Muutos raudan saturaatiossa viikolla 8 hoidon aloittamisen jälkeen.

2.2 Toissijaiset päätepisteet

Kuvaamaan hemoglobiinin, ferritiinin, IBDQ:n, HBI:n ja osittaisen MAYO-pistemäärän muutosta potilailla ennen ja jälkeen raudankorvauksen.

Kuvaamaan muutoksia paksusuolen endoplasmisessa retikulumissa oksidatiivisen stressin indikaattorina.

Kuvailla virtsan metabolomiikan muutoksia raudankorvauksesta Kuvaamaan ulosteen bakteerikoostumuksen muutosta ennen raudankorvausta ja sen jälkeen.

2.3 Tutkimuksen suunnittelu/tyyppi

Avoin etiketti satunnaistettu kontrollikoe ja tarkkailija sokaistettu.

2.4 Satunnaistaminen

Kaikki kelvolliset satunnaistetaan joko IV- tai PO-rautahoitoon suhteessa 1:1.

Satunnaistaminen suoritetaan ulkoisesti ja EPICORE-keskuksen hallussa. EPICORE-keskus säilyttää satunnaiskoodin.

3.1 Koehoito/kesto

3.2 Annoksen määritys:-

Suonensisäisesti annetun raudan kokonaismäärä lasketaan Ganzonin yhtälöllä:

Rautaannos (mg) = ruumiinpaino (kg) x (ihanteellinen Hb - todellinen Hb) x 0,24 + 15 mg/kg rautavarastoa

3.3 Rautasakkaroosi: Annostetaan suonensisäisenä infuusiona (laimennetaan 5 ml (ekv. Fe 100 mg) 100 ml:ssa NaCl:a 0,9 %). Rautasakkaroosin enimmäismäärä on 300 mg infuusiota kohti viikossa.

3.4 Suun kautta otettava rauta: 200 mg alkuainerautaa annetaan kahdesti päivässä 3 kuukauden ajan.

3.5 Keskeyttäminen, jos

• suostumuksen peruuttaminen
• Merkittävät haittatapahtumat, kuten yliherkkyysreaktio, hengenahdistus ja myalgia rautasakkaroosin yhteydessä. (katso liite 2)
• Toistuva sietämätön ei-yliherkkyysreaktio, kuten väsymys ja ruoansulatuskanavan häiriö.

3.6 Tuotevastuu Rautatablettien määrä lasketaan kuukausikatsauksen aikana.

3.7 Tietojen tunnistaminen Liite 3: Kokeilutoimintojen aikataulu.