Próba wymiany żelaza u pacjentów z niedoborem żelaza.

1.1 Literatura

Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest powszechnym i głównym problemem w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit [1-3]. Ponadto nie zidentyfikowano żadnego czynnika predykcyjnego nawracającej niedokrwistości z niedoboru żelaza [4]. Niedobór żelaza i niedokrwistość są dobrze poznanymi przyczynami zmęczenia, słabej koncentracji i obniżonego poziomu energii, które wpływają na jakość życia i zdolność do utrzymania zatrudnienia czy radzenia sobie z codziennymi czynnościami [2, 5]. Niedokrwistość z niedoboru żelaza ma podłoże wieloczynnikowe, a jej przyczyny można podzielić na chorobę lub pochodzenie pacjenta. Czynniki chorobowe obejmują czynną utratę krwi z powodu owrzodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, upośledzenie wchłaniania żelaza, jeśli choroba dotyczy bliższej części jelita cienkiego lub rozległą resekcję jelita cienkiego w wywiadzie. Na wchłanianie i wykorzystanie żelaza może również wpływać indukowana stanem zapalnym produkcja hormonu peptydowego pochodzenia wątrobowego, zwanego hepcydyną [5], interleukiny 10 (IL10) [6] i interleukiny 6 (IL 6) [7, 8]. Wykazano, że cytokiny zapalne, takie jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFa) i IL-6, powodują anoreksję w modelu zwierzęcym [9]. Głównym czynnikiem pacjenta jest niechęć dietetyczna do określonych pokarmów, aby uniknąć zaostrzenia istniejącego objawu [10, 11].

Żelazo można uzupełniać doustnie lub dożylnie. Do chwili obecnej pięć badań bezpośrednio porównuje doustną i dożylną terapię żelazem u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. Trzy z badań sugerowały, że żelazo podawane dożylnie było lepsze [12-14], jedno sugerowało, że żelazo podawane doustnie było lepsze [15], a jedno nie wykazało różnicy [16]. To zamieszanie jest ewidentne w retrospektywnym przeglądzie doświadczeń poradni gastroenterologicznej w wykrywaniu i leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza zarówno u pacjentów z IBD, jak iu pacjentów bez IBD [17]. Ponadto istnieją badania zalecające jednoczesne stosowanie erytropoetyny, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.

Badania wykazały, że niedobór żelaza bez niedokrwistości wiąże się ze zmniejszoną sprawnością poznawczą i jest odwracalny dzięki suplementacji żelaza.(18)19) W połączeniu z innymi niespecyficznymi objawami, takimi jak zmęczenie i słaba koncentracja, wielu klinicystów leczy niedobór żelaza przed wystąpieniem anemii. Ponadto Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) oszacowała, że ​​liczba osób z niedoborem żelaza jest dwukrotnie większa niż osób ze zdiagnozowaną anemią (20), dlatego bardziej właściwe jest stosowanie niedoboru żelaza jako kryterium włączenia. Kontrastuje to z większością badań klinicznych oceniających terapię zastępczą żelazem, w której kryterium włączenia jest niedokrwistość z niedoboru żelaza. Podejście stratyfikacji drogi terapii zastępczej żelazem według stopnia niedokrwistości jest logiczne, ale nieoparte na dowodach. Niniejsze badanie ma na celu zbadanie skuteczności dożylnego podawania żelaza w porównaniu z doustnym uzupełnianiem żelaza u pacjentów z niedoborem żelaza.

Barwienie biopsji szpiku kostnego pod kątem magazynowania żelaza jest złotym standardem w ocenie magazynowania żelaza, ale jest inwazyjne, dlatego w praktyce klinicznej stosuje się zastępcze markery surowicy, takie jak ferrytyna i wysycenie żelazem, i wykazano, że są one dokładne.(21) Niski poziom ferrytyny wiąże się z wysoką swoistością (78%-100%), a niskie wysycenie żelazem wiąże się z dużą wrażliwością na niedobór żelaza (59%-88%). (22) Co więcej, w populacji z niedokrwistością IBD niski poziom ferrytyny ma >90% specyficzności dla niedoboru żelaza. (23) Biorąc pod uwagę, że niektórzy pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit będą mieli „funkcjonalny” niedobór żelaza z podwyższoną ferrytyną i CRP oraz niskim wysyceniem żelazem, zdecydowaliśmy się zastosować wysycenie żelazem

1.2 Doustna terapia żelazem

1.2.1 Doustne zdarzenia niepożądane żelaza

Doustne preparaty żelaza są często źle tolerowane, co potwierdzają opublikowane badania, w których częstość występowania działań niepożądanych sięga nawet 80% [12], a odsetek przypadków przerwania leczenia sięga 25% [16, 18]. Mniej niż połowa pacjentów była w stanie tolerować przepisaną doustnie dawkę żelaza [14]. Niektóre doniesienia sugerowały, że doustna terapia żelazem jest związana z pogorszeniem aktywności choroby IBD [12], chociaż nie konsekwentnie [14]. Wreszcie, istnieją kontrowersje dotyczące tego, czy doustne uzupełnianie żelaza może zaostrzyć chorobę podstawową poprzez zwiększony stres oksydacyjny [18].

1.2.2. Skuteczność żelaza doustnego

Semrin i wsp. wykazali, że wchłanianie żelaza po podaniu doustnym jest istotnie upośledzone w kontekście aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna w porównaniu z nieaktywnym stanem chorobowym [7]. W piśmiennictwie skuteczność doustnego uzupełniania żelaza jest często definiowana jako poprawa poziomu hemoglobiny o 20 g/l lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej, a według doniesień wynosi ona nawet 89% [15]. Warto zauważyć, że wyjściowa hemoglobina w kohorcie doustnej wymiany w badaniu Gisberta i wsp. była znacznie wyższa niż w kohorcie dożylnej. Przy zastosowaniu badań żelaza jako punktu końcowego tylko 60% grupy otrzymującej doustne leczenie żelazem nie miało niedoboru żelaza po 5 miesiącach stosowania tolerowanej dawki doustnego preparatu uzupełniającego żelazo [14].

1.3 Dożylna terapia żelazem

1.3.1 Zdarzenia niepożądane związane z dożylnym podaniem żelaza

Alternatywą dla żelaza podawanego doustnie jest dożylne uzupełnianie żelaza, a jego formuła zmieniała się z biegiem czasu. Chertow i wsp. dokonali przeglądu danych FDA dotyczących dożylnego podawania żelaza w latach 2001-2003 i potwierdzili do 20 razy wyższy odsetek zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu dekstranu żelaza o dużej masie cząsteczkowej niż sacharozy żelaza [19]. Wykazano, że sacharoza żelaza (1,4 ± 0,5 g) zwiększa HB o 20 g/l i/lub normalizuje poziom hemoglobiny nawet u 91% kohorty w ciągu 12 tygodni leczenia [20]. Badania wykazały, że dożylna terapia żelazem jest lepiej tolerowana niż żelazo podawane doustnie, z mniejszym odsetkiem przerwania leczenia [13] i wyraźną poprawą stężenia ferrytyny w surowicy [16]. Dożylne uzupełnianie żelaza zapewnia odpowiednią całkowitą wymianę żelaza, ponieważ nie ma problemu z przestrzeganiem zaleceń i jest niezależne od wchłaniania jelitowego. Wykazano, że sacharoza żelaza jest skuteczna, gdy doustne uzupełnianie żelaza jest niewystarczające lub nie do zniesienia [20]. Wady żelaza podawanego dożylnie obejmują czasochłonność dla pacjenta, znacznie wyższą cenę niż preparat doustny oraz dodatkowe koszty. Nie jest pewne, jaki jest prawdziwy koszt dożylnej wymiany żelaza bez uwzględnienia skuteczności, przestrzegania zaleceń i braku skutków ubocznych. Wykazano, że dożylne podawanie żelaza jest opłacalne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych dializie, którzy nie mają wystarczających zapasów żelaza po maksymalnie tolerowanych doustnych suplementach [21].

1.3.2 Dożylna skuteczność żelaza

Przeprowadzono pięć bezpośrednich badań porównawczych dotyczących doustnej i dożylnej wymiany żelaza. Wcześniejsze badanie porównawcze obejmowało mniejszą liczbę pacjentów, 19 pacjentów, z krótkim czasem leczenia wynoszącym 2 tygodnie [12] i 6 tygodni [16], aw jednym badaniu wyjściowe kryterium włączenia między dwiema grupami było różne [15]. Dodatek pierwszy podsumowuje te badania.

1.4 Potencjalne pogarszające się skutki leczenia żelazem w nieswoistym zapaleniu jelit.

Rola żelaza podawanego doustnie w powodowaniu jelitowego stresu oksydacyjnego, a następnie zwiększaniu ryzyka dysplazji jelita grubego, jest kontrowersyjna. Lund i wsp. wykorzystali 18 zdrowych ochotników, aby wykazać, że niewchłonięte żelazo w diecie jest związane z 40% wzrostem powstawania wolnych rodników w stolcu i produkcją czynników rakotwórczych [22]. Hipotezę, że żelazo w diecie może służyć jako katalizator w tworzeniu wysoce reaktywnych rodników poprzez reakcję Fentona [23, 24], a tym samym powodować uszkodzenie komórek [25] i przyczyniać się do karcynogenezy, wykazano na modelach zwierzęcych [26, 27]. Nowszy model myszy autorstwa Serila i wsp. wykazał wyższość dootrzewnowej suplementacji żelaza w uzupełnianiu zapasów żelaza w śledzionie bez wzrostu częstości występowania dysplazji jelita grubego w porównaniu z myszami karmionymi doustnymi suplementami żelaza [28]. Co ciekawe, istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące roli dożylnego uzupełniania żelaza i wzrostu stresu oksydacyjnego w osoczu [12, 29], a znaczenie tych danych jest nieznane. Obecnie dostępna jest ograniczona literatura poświęcona temu zagadnieniu.

HIPOTEZA:

Podstawowa:

Nie ma różnicy w skuteczności uzupełniania żelaza drogą doustną lub dożylną u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

Wtórny:

Nie ma różnicy w tolerancji doustnej i dożylnej terapii żelazem.

Droga uzupełniania żelaza nie wpływa na skład flory bakteryjnej okrężnicy, podstawowy stan IBD i stres oksydacyjny błony śluzowej okrężnicy, co określono na podstawie biopsji okrężnicy analizujących stres retikulum endoplazmatycznego.

Doustna terapia zastępcza żelaza jest tanim i skutecznym sposobem uzupełniania żelaza w porównaniu do dożylnego uzupełniania żelaza.

2 Projekt próbny

2.1 Pierwszorzędowy punkt końcowy Zmiana wysycenia żelazem w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia.

2.2 Drugorzędowe punkty końcowe

Opisanie zmiany hemoglobiny, ferrytyny, IBDQ, HBI i częściowego wyniku MAYO u pacjentów przed i po uzupełnieniu żelaza.

Opisanie zmian w retikulum endoplazmatycznym okrężnicy jako wskaźnika stresu oksydacyjnego.

Opisanie zmian w metabolizmie moczu po uzupełnieniu żelaza Opisanie zmian w składzie bakterii kałowych przed i po uzupełnieniu żelaza.

2.3 Projekt/typ badania

Otwarta próba kontrolna z randomizacją i zaślepiony obserwator.

2.4 Randomizacja

Wszyscy kwalifikujący się zostaną losowo przydzieleni do terapii żelazem IV lub PO w stosunku 1:1.

Randomizacja zostanie przeprowadzona na zewnątrz i będzie prowadzona przez centrum EPICORE. Centrum EPICORE będzie przechowywać kod randomizacji.

3.1 Leczenie próbne/czas trwania

3.2 Określenie dawki:-

Całkowita ilość żelaza podanego dożylnie jest obliczana za pomocą równania Ganzoniego:

Dawka żelaza (mg) = masa ciała (kg) x (idealna Hb - rzeczywista Hb) x 0,24 + 15mg/kg żelaza depot

3.3 Sacharoza żelaza: podawana we wlewie dożylnym (rozcieńczyć 5 ml (równ. Fe 100 mg) w 100 ml NaCl 0,9%). Maksymalna ilość sacharozy żelaza wynosi 300 mg na infuzję na tydzień.

3.4 Żelazo podawane doustnie: 200 mg ekwiwalentu żelaza elementarnego jest podawane dwa razy dziennie przez 3 miesiące.

3.5 Zaprzestanie, jeśli

• cofnięcie zgody
• Istotne zdarzenie niepożądane, takie jak reakcja nadwrażliwości, duszność i ból mięśni z sacharozą żelaza. (patrz załącznik 2)
• Nawracające, niemożliwe do zniesienia reakcje niezwiązane z nadwrażliwością, takie jak zmęczenie i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

3.6 Odpowiedzialność za produkt Zliczanie tabletek żelaza będzie miało miejsce podczas miesięcznego przeglądu.

3.7 Identyfikacja danych Dodatek 3: Harmonogram działań próbnych.