Et forsøk med jernerstatning hos pasienter med jernmangel.

1.1 Litteratur

Jernmangelanemi er et vanlig og et stort behandlingsproblem ved inflammatorisk tarmsykdom [1-3]. Dessuten er det ikke identifisert noen faktor for å forutsi tilbakevendende jernmangelanemi [4]. Jernmangel og anemi er velkjente årsaker til tretthet, dårlig konsentrasjon og redusert energinivå som påvirker ens livskvalitet og evne til å opprettholde sysselsetting eller administrere dagliglivets aktiviteter [2, 5]. Jernmangelanemi har en multifaktoriell opprinnelse og årsakene kan deles inn i sykdom eller pasientopprinnelse. Sykdomsfaktorer inkluderer aktivt blodtap fra mage-tarmslimhinnesår, svekkelse av jernabsorpsjon hvis sykdom påvirker den proksimale tynntarmen eller en historie med omfattende tynntarmsreseksjon. Jernabsorpsjon og -utnyttelse kan også påvirkes av inflammasjonsfremkallende produksjon av hepatisk opprinnelse peptidhormon kalt hepcidin [5], Interleukin 10 (IL10) [6] og interleukin 6 (IL 6) [7, 8]. Inflammatoriske cytokiner som Tumor Necrosis Factor alfa (TNFa) og IL-6 har vist seg å forårsake anoreksi i dyremodellen [9]. Den viktigste pasientfaktoren er diettaversjon av visse matvarer for å unngå forverring av eksisterende symptom [10, 11].

Jern kan erstattes enten oralt eller intravenøst. Til dags dato sammenligner fem studier direkte oral versus intravenøs jernbehandling hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Tre av studiene antydet at intravenøst ​​jern var overlegent [12-14], en antydet at oralt jern var overlegent [15] og en viste ingen forskjell[16]. Denne forvirringen er tydelig ved en retrospektiv gjennomgang av en gastroenterologisk poliklinikk sin erfaring med å oppdage og håndtere jernmangelanemi hos både IBD og ikke IBD-pasienter [17]. Videre er det studier som tar til orde for samtidig bruk av erytropoietin som gjør det vanskelig å trekke en sikker konklusjon.

Studier har vist at jernmangel uten anemi er assosiert med redusert kognitiv ytelse og det er reversibelt med jerntilskudd.(18)19) I kombinasjon med andre uspesifikke symptomer som tretthet og dårlig konsentrasjonsspenn, har mange klinikere behandlet jernmangel før anemi oppstår. Dessuten estimerte Verdens helseorganisasjon (WHO) antallet personer med jernmangel til å være dobbelt så mange som diagnostiserte anemiske personer, (20), derfor er det mer hensiktsmessig å bruke jernmangel som inklusjonskriterium. Dette er i motsetning til de fleste av de kliniske studiene som undersøker jernerstatningsterapi, bruker jernmangelanemi som inklusjonskriterier. Tilnærmingen med å stratifisere ruten for jernerstatningsterapi etter graden av anemi er logisk, men ikke bevisbasert. Denne studien søker å undersøke effekten av intravenøst ​​jern versus oral jernerstatning hos pasienter med jernmangel.

Benmargsbiopsifarging for jernlager er gullstandarden for å vurdere jernlager, men det er invasivt, derfor brukes surrogat-serummarkører som ferritin og jernmetning i klinisk praksis, og de har vist seg å være nøyaktige.(21) Lavt ferritinnivå er assosiert med høy (78%-100%) spesifisitet og lav jernmetning har høy sensitivitet for jernmangel (59%-88%). (22) I anemisk IBD-populasjon har dessuten lavt ferritinnivå >90 % spesifisitet for jernmangel. (23) Gitt at noen av IBD-pasientene vil ha "funksjonell" jernmangel med forhøyet ferritin og CRP og lav jernmetning, har vi bestemt oss for å bruke jernmetning

1.2 Oral jernterapi

1.2.1 Bivirkninger av oralt jern

Oral jernerstatning tolereres ofte dårlig, noe som fremgår av publiserte studier hvor bivirkningsraten er rapportert å være så høy som 80 % [12], seponeringsfrekvensen på opptil 25 % [16, 18]. Mindre enn halvparten av pasientene var i stand til å tolerere den foreskrevne dosen oralt jern [14]. Noen rapporter antydet at oral jernbehandling er assosiert med forverring av IBD-sykdomsaktivitet [12], men ikke konsekvent [14]. Til slutt er det uenighet om hvorvidt oral jernerstatning kan forverre underliggende sykdom gjennom økt oksidativt stress [18].

1.2.2. Oral jerneffektivitet

Semrin et al har vist at oral jernabsorpsjon er betydelig svekket i sammenheng med aktiv Crohns sykdom sammenlignet med inaktiv sykdomstilstand [7]. I litteraturen er effektiviteten av oral jernerstatning ofte definert av en forbedring av hemoglobinnivået med 20 g/l eller mer fra baseline, og det er rapportert å være så høyt som 89 % [15]. Det er verdt å merke seg at hemoglobinnivået i den orale erstatningskohorten i studien av Gisbert et al var signifikant høyere enn den intravenøse kohorten. Ved bruk av jernstudier som endepunkt, var det kun 60 % av gruppene som ble behandlet med oral jern som ikke hadde jernmangel etter 5 måneder med en tolerert dose av oral jernerstatning [14].

1.3 Intravenøs jernterapi

1.3.1 Intravenøse jernbivirkninger

Alternativet til oralt jern er intravenøs jernerstatning, og formuleringen har endret seg over tid. Chertow et al gjennomgikk US FDAs intravenøse jernbivirkningsdata mellom 2001-2003 og bekreftet en opptil 20 ganger høyere frekvens av livstruende bivirkninger med jerndekstran med høy molekylvekt enn jernsukrose [19]. Jernsukrose (1,4+/- 0,5g) har vist seg å øke HB med 20g/L og/eller normalisere hemoglobin i opptil 91 % av kohorten innen 12 uker etter behandling [20]. Studier har vist at intravenøs jernbehandling tolereres bedre enn oralt jern, med lavere seponeringsfrekvens [13] og en klar forbedring av serumferritin [16]. Intravenøs jernerstatning sikrer tilstrekkelig total jernerstatning fordi det ikke er et problem med compliance og det er uavhengig av tarmabsorpsjon. Jernsukrose har vist seg å være effektivt når oral jernerstatning er utilstrekkelig eller utålelig [20]. Ulempene med intravenøst ​​jern inkluderer at det er tidkrevende for pasienten, mye dyrere enn den orale formuleringen og den tilleggskostnaden. Det er usikkert hva den virkelige kostnaden for intravenøs jernerstatning er uten å ta hensyn til effektivitet, etterlevelse og mangel på bivirkning. Intravenøs jernbruk har vist seg å være kostnadseffektivt hos pasienter med kronisk nyresvikt i dialyse som har utilstrekkelige jernlagre på maksimalt tolererte orale kosttilskudd [21].

1.3.2 Intravenøs jerneffektivitet

Det har vært fem direkte sammenlignende orale versus intravenøse jernerstatningsstudier. Den tidligere komparative studien involverte et mindre antall forsøkspersoner, 19 pasienter, med kort behandlingsvarighet på 2 uker [12] og 6 uker [16] og i en studie var startkriteriet mellom de to gruppene forskjellige [15]. Vedlegg en oppsummerer disse studiene.

1.4 Potensielle forverrende effekter av jernterapi på inflammatorisk tarmsykdom.

Rollen til oralt jern i å forårsake oksidativt stress i tarmen og deretter øke risikoen for kolorektal dysplasi er kontroversiell. Lund et al brukte 18 friske frivillige for å demonstrere at uabsorbert jern i kosten er assosiert med en 40 % økning i dannelse av frie radikaler i avføring og produksjon av kreftfremkallende stoffer [22]. Hypotesen om at jern i kosten kan tjene som en katalysator i dannelsen av svært reaktive radikaler via Fenton-reaksjonen [23, 24] og derved forårsake cellulær skade [25] og bidra til karsinogenese er demonstrert i dyremodeller [26, 27]. En nyere musemodell av Seril et al demonstrerte overlegenheten til et intraperitonealt jerntilskudd i å fylle på miltens jernlagre uten en økning i kolorektal dysplasi sammenlignet med mus matet oralt jerntilskudd [28]. Interessant nok er det motstridende rapporter om rollen til intravenøs jernerstatning og økningen i plasmaoksidativt stress [12, 29], og betydningen av disse dataene er ukjent. For tiden er begrenset menneskelig litteratur tilgjengelig som tar opp dette problemet.

HYPOTESE:

Hoved:

Det er ingen forskjell i effektiviteten av jernerstatning ved oral eller intravenøs vei hos IBD-pasienter.

Sekundær:

Det er ingen forskjell i toleransen av oral og intravenøs jernbehandling.

Ruten for jernerstatning påvirker ikke sammensetningen av bakteriefloraen i tykktarmen, den underliggende IBD-tilstanden og det oksidative stresset i tykktarmsslimhinnen som bestemt av kolonbiopsier som analyserer for endoplasmatisk retikulumstress.

Oral jernerstatningsterapi er en billig og effektiv måte å erstatte jern på sammenlignet med intravenøs erstatning.

2 Prøvedesign

2.1 Primært endepunkt Endring i jernmetning ved uke 8 etter behandlingsstart.

2.2 Sekundære endepunkter

For å beskrive endringen i hemoglobin, ferritin, IBDQ, HBI og delvis MAYO-score hos pasienter før og etter jernerstatning.

For å beskrive endringene i endoplasmatisk retikulum i tykktarmen som en indikator på oksidativt stress.

For å beskrive endringene i urinmetabolomikk fra jernerstatning For å beskrive endringen i avføringsbakteriesammensetningen før og etter jernerstatning.

2.3 Studiedesign/type

Åpen etikett Randomisert kontrollforsøk og observatør blindet.

2.4 Randomisering

Kvalifiserte alle innkommende vil bli randomisert til enten IV- eller PO-jernbehandling i forholdet 1:1.

Randomisering vil bli utført eksternt og holdes av EPICORE-senteret. EPICORE-senteret vil opprettholde randomiseringskoden.

3.1 Prøvebehandling/varighet

3.2 Dosebestemmelse:-

Total mengde intravenøst ​​jern som er gitt beregnes ved Ganzoni-ligning:

Jerndose (mg) = kroppsvekt (kg) x (ideell Hb - faktisk Hb) x 0,24 + 15 mg/kg jerndepot

3.3 Jernsukrose: Administrert ved IV-infusjon (fortynnet 5 mL (ekv. Fe 100 mg) i 100 ml NaCl 0,9 %). Maksimal mengde jernsukrose er 300 mg per infusjon per uke.

3.4 Oralt jern: 200 mg ekvivalent av elementært jern gis to ganger daglig i 3 måneder.

3.5 Seponering hvis

• tilbaketrekking av samtykke
• Betydelige bivirkninger som overfølsomhetsreaksjon, dyspné og myalgi med jernsukrose. (se vedlegg 2)
• Tilbakevendende utålelig ikke-overfølsomhetsreaksjon som tretthet og GI-forstyrrelser.

3.6 Produktansvar Telling av jerntabletter vil finne sted under den månedlige gjennomgangen.

3.7 Dataidentifikasjon Vedlegg 3: Tidsplan for prøveaktivitet.