철결핍 환자의 철분 대체 요법.

1.1 문헌

철결핍성 빈혈은 염증성 장질환에서 흔히 발생하는 주요 관리 문제입니다[1-3]. 또한 재발성 철결핍성 빈혈을 예측하는 인자는 확인되지 않았다[4]. 철분 결핍과 빈혈은 삶의 질과 고용 유지 또는 일상 생활 관리 능력에 영향을 미치는 피로, 집중력 저하 및 에너지 수준 저하의 원인으로 잘 알려져 있습니다[2, 5]. 철결핍성 빈혈은 원인이 다인성이며 그 원인은 질병 또는 환자 기원으로 나눌 수 있습니다. 질병 요인에는 위장 점막 궤양으로 인한 활동성 혈액 손실, 질병이 근위부 소장에 영향을 미치는 경우 철 흡수 장애 또는 광범위한 소장 절제 병력이 포함됩니다. 철분 흡수 및 이용은 또한 hepcidin[5], Interleukin 10(IL10)[6] 및 interleukin 6(IL 6)[7, 8]이라고 하는 간 기원 펩타이드 호르몬의 염증 유발 생산에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 및 IL-6과 같은 염증성 사이토카인은 동물 모델에서 식욕 부진을 유발하는 것으로 나타났습니다[9]. 주요 환자 요인은 기존 증상의 악화를 피하기 위한 특정 음식의 식이 혐오입니다[10, 11].

철분은 경구 또는 정맥 주사로 대체할 수 있습니다. 지금까지 5건의 연구에서 염증성 장 질환 환자의 경구용 철 요법과 정맥 주사 요법을 직접 비교했습니다. 연구 중 3개는 정맥 주사 철분이 우수하다고 제안했으며[12-14], 하나는 경구 철분이 우수하다고 제안했으며[15], 다른 하나는 차이가 없었습니다[16]. 이러한 혼란은 IBD 및 비 IBD 환자 모두에서 철결핍성 빈혈을 발견하고 관리한 위장병 외래 진료소의 경험을 후향적으로 검토한 결과 분명해졌습니다[17]. 또한 에리스로포이에틴의 병용을 옹호하는 연구도 있어 명확한 결론을 내리기 어렵다.

연구에 따르면 빈혈이 없는 철분 결핍은 인지 기능 저하와 관련이 있으며 철분 보충으로 되돌릴 수 있습니다.(18)19) 피로 및 집중력 저하와 같은 다른 비특이적 증상과 함께 많은 임상의는 빈혈이 발생하기 전에 철분 결핍을 치료해 왔습니다. 더욱이 세계보건기구(WHO)는 철분결핍자의 수를 빈혈진단자의 2배로 추정하였으므로(20) 철결핍을 포함기준으로 삼는 것이 더 적절하다. 이것은 철분 대체 요법을 조사하는 대부분의 임상 시험이 철 결핍성 빈혈을 포함 기준으로 사용하는 것과는 대조적입니다. 빈혈 정도에 따라 철분 대체 요법의 경로를 계층화하는 접근 방식은 논리적이지만 증거 기반은 아닙니다. 이 연구는 철분 결핍 환자에서 정맥 철분 대 경구 철분 대체의 효능을 조사하고자 합니다.

철 저장을 위한 골수 생검 염색은 철 저장을 평가하기 위한 금본위제이지만 침습적이므로 페리틴 및 철 포화와 같은 대리 혈청 마커가 임상 실습에 사용되며 정확한 것으로 나타났습니다.(21) 낮은 페리틴 수치는 높은(78%-100%) 특이성과 관련이 있고 낮은 철 포화도는 철 결핍에 대한 높은 민감도(59%-88%)를 가집니다. (22) 또한, 빈혈 IBD 인구에서 낮은 페리틴 수치는 철 결핍에 대해 >90% 특이성을 가집니다. (23) IBD 환자 중 일부는 페리틴과 CRP가 상승하고 철분 포화도가 낮은 '기능적' 철분 결핍증이 있으므로 철분 포화도를 사용하기로 결정했습니다.

1.2 경구용 철분 요법

1.2.1 경구용 철분 부작용

경구용 철분 대체제는 부작용 비율이 최대 80%[12], 중단률이 최대 25%[16, 18]인 것으로 보고된 발표된 연구에서 명백한 바와 같이 내약성이 떨어지는 경우가 많습니다. 환자의 절반 미만이 처방된 경구 철분을 견딜 수 있었습니다[14]. 일부 보고에서는 경구 철분 요법이 IBD 질병 활동의 악화와 관련이 있다고 제안했지만[12], 일관되게는 아닙니다[14]. 마지막으로, 경구 철분 대체가 산화 스트레스 증가를 통해 기저 질환을 악화시킬 수 있는지 여부에 대해 논란이 있다[18].

1.2.2. 경구용 철분 효능

Semrin 등은 비활성 질환 상태와 비교할 때 활동성 크론병의 맥락에서 경구 철 흡수가 상당히 손상됨을 입증했습니다[7]. 문헌에서는 경구용 철분 보충의 효능을 기준선 대비 헤모글로빈 수치가 20g/L 이상 개선되는 것으로 정의하는 경우가 많으며, 89%까지 높은 것으로 보고되고 있다[15]. Gisbert 등의 연구에서 경구 대체 코호트의 기준선 헤모글로빈이 정맥 주사 코호트보다 유의하게 높았다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 철분 연구를 종점으로 사용했을 때 경구 철분 치료 그룹의 60%만이 경구 철 대체제를 내약 용량으로 5개월 동안 투여한 후에도 철 결핍이 아니었습니다[14].

1.3 정맥 철분 요법

1.3.1 정맥 주사 철 이상 반응

경구용 철분의 대안은 정맥 주사 철분 대체제이며 그 제제는 시간이 지남에 따라 변경되었습니다. Chertow 등은 2001-2003년 사이에 미국 FDA의 정맥 주사 철 이상 반응 데이터를 검토한 결과 자당 철보다 고분자량 철 덱스트란이 생명을 위협하는 이상 반응의 비율이 최대 20배 더 높다는 것을 확인했습니다[19]. 철 자당(1.4+/- 0.5g)은 치료 12주 이내에 HB를 20g/L 증가시키고/하거나 코호트의 최대 91%에서 헤모글로빈을 정상화하는 것으로 나타났습니다[20]. 연구에 따르면 정맥 철분 요법은 경구 철분 요법보다 내약성이 우수하며 중단률이 낮고[13] 혈청 페리틴이 확실히 개선됩니다[16]. 정맥 내 철분 대체는 순응도에 문제가 없고 장내 흡수와 무관하기 때문에 적절한 총 철분 대체를 보장합니다. 철 자당은 경구 철 대체가 부적절하거나 견딜 수 없을 때 효과적인 것으로 나타났습니다[20]. 정맥 주사 철분의 단점은 환자에게 시간이 오래 걸리고 경구 제형보다 훨씬 비싸고 부수적인 비용이 든다는 것입니다. 효능, 순응도 및 부작용의 부재를 고려하지 않고 정맥 주사 철 대체의 실제 비용이 얼마인지는 불확실합니다. 정맥 내 철 사용은 최대 허용 경구 보충제에 대한 철 저장량이 불충분한 투석 중인 만성 신부전 환자에게 비용 효과적인 것으로 나타났습니다[21].

1.3.2 정맥 주사 철 효능

5개의 직접 비교 경구 대 정맥 철 대체 연구가 있었습니다. 이전의 비교 연구는 19명으로 적은 수의 피험자를 대상으로 2주[12]와 6주[16]의 짧은 치료 기간을 가지고 있었고[16] 한 연구에서는 두 그룹 간의 기준선 진입 기준이 달랐습니다[15]. 부록 1은 이러한 연구를 요약한 것입니다.

1.4 염증성 장 질환에 대한 철분 요법의 잠재적 악화 효과.

장내 산화 스트레스를 유발하고 결장직장 이형성증의 위험을 증가시키는 구강 철분의 역할은 논란의 여지가 있습니다. Lund 등은 18명의 건강한 지원자를 사용하여 흡수되지 않은 식이 철이 대변 자유 라디칼 형성 및 발암 물질 생산의 40% 증가와 관련이 있음을 입증했습니다[22]. 식이 철이 Fenton 반응[23, 24]을 통해 반응성이 높은 라디칼의 형성에서 촉매 역할을 할 수 있고 그에 따라 세포 손상을 일으키고[25] 발암에 기여할 수 있다는 가설이 동물 모델에서 입증되었습니다[26, 27]. Seril 등의 보다 최근의 쥐 모델은 경구 철 보충제를 먹인 쥐에 비해 결장직장 이형성증 비율의 증가 없이 비장 철 저장소를 보충하는 복강 내 철 보충의 우수성을 입증했습니다[28]. 흥미롭게도 정맥 내 철분 대체의 역할과 혈장 산화 스트레스의 증가에 대해 상충되는 보고가 있으며 [12, 29] 이 데이터의 중요성은 알려져 있지 않습니다. 현재 이 문제를 다루는 인문 문헌이 제한되어 있습니다.

가설:

주요한:

IBD 환자에서 경구 또는 정맥 내 경로에 의한 철분 대체의 효능에는 차이가 없습니다.

중고등 학년:

경구 및 정맥 내 철 요법의 내약성에는 차이가 없습니다.

철 대체 경로는 결장 세균총 구성, 근본적인 IBD 상태 및 소포체 스트레스에 대해 분석하는 결장 생검에 의해 결정되는 결장 점막의 산화 스트레스에 영향을 미치지 않습니다.

경구 철분 대체 요법은 정맥 주사에 ​​비해 철분을 대체하는 저렴하고 효과적인 방법입니다.

2 시험 설계

2.1 1차 종점 치료 개시 후 8주째 철분 포화도의 변화.

2.2 이차 종점

철 대체 전후 환자의 헤모글로빈, 페리틴, IBDQ, HBI 및 부분 MAYO 점수의 변화를 설명합니다.

산화 스트레스의 지표로서 결장 소포체의 변화를 설명합니다.

철분 대체로 인한 요로 대사체학의 변화를 설명하기 위해 철분 대체 전후의 분변 박테리아 조성의 변화를 설명하기 위해.

2.3 연구 설계/유형

Open label Randomized Control Trial 및 관찰자는 눈이 멀었습니다.

2.4 무작위화

적격한 모든 참가자는 1:1 비율로 IV 또는 PO 철 요법으로 무작위 배정됩니다.

무작위화는 외부에서 수행되며 EPICORE 센터에서 보관합니다. EPICORE 센터는 무작위화 코드를 유지합니다.

3.1 시험 치료/기간

3.2 투여량 결정:-

주어진 정맥 주사 철의 총량은 Ganzoni 방정식으로 계산됩니다.

철분 용량(mg) = 체중(kg) x (이상 Hb - 실제 Hb) x 0.24 + 15mg/kg의 철 저장소

3.3 철자당: IV 주입으로 투여(희석 5 mL(equiv. Fe 100mg) NaCl 0.9% 100ml). 철 자당의 최대량은 주당 주입당 300mg입니다.

3.4 경구 철분: 철분 200mg 상당량을 1일 2회 3개월 동안 투여한다.

3.5 다음의 경우 중단

• 동의철회
• 자당철에 의한 과민반응, 호흡곤란, 근육통과 같은 중대한 이상반응 (부록 2 참조)
• 피로 및 위장 장애와 같은 반복적인 참을 수 없는 비과민 반응.

3.6 제품 책임 철분 정제 알약 수는 월간 검토 중에 발생합니다.

3.7 데이터 식별 부록 3: 시험 활동 일정.