Vashiányos betegek vaspótlásának próbája.

1.1 Irodalom

A vashiányos vérszegénység gyakori és jelentős kezelési probléma a gyulladásos bélbetegségben [1-3]. Ezenkívül nem azonosítottak olyan tényezőt, amely a visszatérő vashiányos vérszegénység előrejelzésére szolgálna [4]. A vashiány és a vérszegénység jól ismert okai a fáradtságnak, a rossz koncentrációnak és a csökkent energiaszintnek, amelyek kihatással vannak az életminőségre, valamint a munkahely megtartására vagy a mindennapi tevékenységek irányítására [2, 5]. A vashiányos vérszegénység többtényezős eredetű, és okai betegségre vagy beteg eredetűre oszthatók. A betegségtényezők közé tartozik a gyomor-bélrendszeri nyálkahártya fekélyesedése miatti aktív vérveszteség, a vas felszívódásának károsodása, ha a betegség a proximális vékonybeleket érinti, vagy az anamnézisben szereplő kiterjedt vékonybél reszekció. A vas felszívódását és felhasználását a hepcidin [5], az interleukin 10 (IL10) [6] és az interleukin 6 (IL 6) [7, 8] máj eredetű peptidhormon gyulladás által indukált termelése is befolyásolhatja. A gyulladásos citokinek, mint például a Tumor Necrosis Factor alfa (TNFa) és az IL-6 étvágytalanságot okoznak állatmodellben [9]. A fő betegtényező az étrendi idegenkedés bizonyos ételektől a meglévő tünetek súlyosbodásának elkerülése érdekében [10, 11].

A vas szájon át vagy intravénásan is pótolható. Eddig öt tanulmány hasonlította össze közvetlenül a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek orális és intravénás vasterápiáját. Három tanulmány szerint az intravénás vas jobb volt [12-14], egy az orális vas jobb volt [15], egy pedig nem mutatott különbséget[16]. Ez a zavar nyilvánvaló egy gasztroenterológiai ambuláns klinika tapasztalatainak retrospektív áttekintéséből a vashiányos vérszegénység kimutatása és kezelése terén mind IBD-ben, mind nem IBD-ben szenvedő betegeknél[17]. Ezenkívül vannak olyan tanulmányok, amelyek az eritropoetin egyidejű alkalmazását javasolják, ami megnehezíti a határozott következtetés levonását.

Tanulmányok kimutatták, hogy a vérszegénység nélküli vashiány csökkent kognitív teljesítőképességgel jár, és vaspótlással visszafordítható.(18)19) Más nem specifikus tünetekkel kombinálva, mint például a fáradtság és a rossz koncentrációs képesség, sok klinikus kezelte a vashiányt, mielőtt a vérszegénység fellép. Sőt, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint a vashiányosok száma kétszerese a diagnosztizált vérszegények számának (20), ezért célszerűbb a vashiányt beválasztási kritériumként használni. Ezzel ellentétben a vaspótló terápiát vizsgáló klinikai vizsgálatok többsége vashiányos vérszegénységet alkalmaz beválasztási kritériumként. Az a megközelítés, hogy a vaspótló kezelés módját a vérszegénység mértéke szerint rétegezzük, logikus, de nem bizonyítékokon alapul. Ez a tanulmány az intravénás vas hatásosságát kívánja megvizsgálni az orális vaspótlással szemben vashiányos betegeknél.

A vasraktár céljára szolgáló csontvelő biopsziás festés az arany standard a vasraktár értékelésében, de invazív, ezért a klinikai gyakorlatban olyan helyettesítő szérummarkereket használnak, mint a ferritin és a vas szaturáció, és ezek pontosnak bizonyultak.(21) Az alacsony ferritin szint magas (78%-100%) specificitással jár, az alacsony vastelítettség pedig nagy érzékenységet jelent a vashiányra (59%-88%). (22) Ezenkívül anémiás IBD-populációban az alacsony ferritinszint >90%-os specifitást mutat a vashiányra. (23) Tekintettel arra, hogy az IBD-ben szenvedő betegek egy részének „funkcionális” vashiánya lesz emelkedett ferritinnel és CRP-vel, valamint alacsony a vas szaturációja, úgy döntöttünk, hogy a vas szaturációt alkalmazzuk.

1.2 Orális vasterápia

1.2.1 Az orális vas mellékhatásai

Az orális vaspótlás gyakran rosszul tolerálható, amint azt a publikált tanulmányok is mutatják, ahol a mellékhatások aránya akár 80%-os [12], a kezelés abbahagyási aránya pedig akár 25% [16, 18]. A betegek kevesebb mint fele volt képes tolerálni az előírt adag orális vasat [14]. Egyes jelentések szerint az orális vasterápia az IBD-betegség aktivitásának romlásával jár [12], bár nem következetesen [14]. Végül pedig vita folyik arról, hogy az orális vaspótlás súlyosbíthatja-e az alapbetegséget a megnövekedett oxidatív stressz révén [18].

1.2.2. Az orális vas hatékonysága

Semrin és munkatársai kimutatták, hogy az orális vasabszorpció szignifikánsan romlik aktív Crohn-betegség esetén, összehasonlítva az inaktív betegséggel [7]. Az irodalomban az orális vaspótlás hatékonyságát gyakran a hemoglobinszint 20 g/l-es vagy nagyobb javulásával határozzák meg a kiindulási értékhez képest, és a jelentések szerint ez akár 89% is [15]. Érdemes megjegyezni, hogy a kiindulási hemoglobin a Gisbert és munkatársai vizsgálatának orális helyettesítő kohorszában szignifikánsan magasabb volt, mint az intravénás kohorszban. A vasvizsgálatok végpontként történő alkalmazásakor az orális vassal kezelt csoportok mindössze 60%-a nem volt vashiányos 5 hónapos orális vaspótlás tolerált dózisa után [14].

1.3 Intravénás vasterápia

1.3.1 Intravénás vas mellékhatások

Az orális vas alternatívája az intravénás vaspótlás, amelynek összetétele az idők során változott. Chertow és munkatársai áttekintették az Egyesült Államok FDA intravénás vas-mellékhatásokra vonatkozó adatait 2001 és 2003 között, és megerősítették, hogy a nagy molekulatömegű vas-dextrán esetében akár 20-szor magasabb az életveszélyes nemkívánatos események aránya, mint a vas-szacharóz esetében [19]. Kimutatták, hogy a vas-szacharóz (1,4+/- 0,5 g) 20 g/l-rel növeli a HB-t és/vagy normalizálja a hemoglobint a kohorsz 91%-ában a kezelést követő 12 héten belül [20]. A vizsgálatok kimutatták, hogy az intravénás vasterápia jobban tolerálható, mint az orális vas, alacsonyabb a abbahagyási arány [13], és határozottan javul a szérum ferritin [16]. Az intravénás vaspótlás biztosítja a megfelelő teljes vaspótlást, mert nincs probléma a megfelelőséggel, és független a bélből történő felszívódástól. A vas-szacharóz hatékonynak bizonyult, ha az orális vaspótlás nem megfelelő vagy elviselhetetlen [20]. Az intravénás vas hátrányai közé tartozik, hogy időigényes a páciens számára, sokkal drágább, mint az orális készítmény és a járulékos költségek. Bizonytalan, hogy mekkora az intravénás vaspótlás valódi költsége a hatékonyság, a megfelelőség és a mellékhatások hiánya nélkül. Az intravénás vashasználat költséghatékonynak bizonyult azoknál a krónikus veseelégtelenségben szenvedő, dializált betegeknél, akiknek nincs elegendő vasraktáruk a maximálisan tolerált orális kiegészítők mellett [21].

1.3.2 Intravénás vas hatékonysága

Öt közvetlen összehasonlító orális és intravénás vaspótlási vizsgálatot végeztek. A korábbi összehasonlító vizsgálatban kisebb számú alany, 19 beteg vett részt, rövid, 2 hetes [12] és 6 hetes [16] kezeléssel, és egy vizsgálatban a két csoportba való bejutás kiindulási kritériumai eltérőek voltak [15]. Az első függelék ezeket a tanulmányokat foglalja össze.

1.4 A vasterápia lehetséges súlyosbító hatásai a gyulladásos bélbetegségekre.

Az orális vas szerepe az intesztinális oxidatív stressz előidézésében és ennek következtében a kolorektális diszplázia kockázatának növelésében ellentmondásos. Lund és munkatársai 18 egészséges önkéntest vontak be annak bizonyítására, hogy a táplálékkal fel nem szívódott vas a széklet szabad gyökök képződésének és a rákkeltő anyagok termelésének 40%-os növekedésével jár [22]. Azt a hipotézist, hogy a táplálékkal bevitt vas katalizátorként szolgálhat a Fenton-reakción keresztül erősen reaktív gyökök képződésében [23, 24], ezáltal sejtkárosodást okozva [25] és hozzájárulhat a karcinogenezishez, állatmodelleken igazolták [26, 27]. Seril és munkatársai egy újabb egérmodellje kimutatta, hogy az intraperitoneális vaspótlás jobb a lép vasraktárának pótlásában, anélkül, hogy növelné a kolorektális diszplázia arányát az orális vaspótlóval táplált egerekhez képest [28]. Érdekes módon egymásnak ellentmondó jelentések szólnak az intravénás vaspótlás szerepéről és a plazma oxidatív stressz fokozódásáról [12, 29], és ezen adatok jelentősége nem ismert. Jelenleg korlátozott humán irodalom áll rendelkezésre ezzel a kérdéssel.

HIPOTÉZIS:

Elsődleges:

Nincs különbség az orális vagy intravénás vaspótlás hatékonyságában IBD-s betegekben.

Másodlagos:

Nincs különbség az orális és intravénás vasterápia tolerálhatóságában.

A vaspótlás módja nem befolyásolja a vastagbél bakteriális flóra összetételét, a mögöttes IBD állapotot és a vastagbél nyálkahártyájának oxidatív stresszét, amint azt az endoplazmatikus retikulum stresszt elemző vastagbélbiopsziák határozták meg.

Az orális vaspótlás az intravénás pótláshoz képest olcsó és hatékony módja a vaspótlásnak.

2 Próbatervezés

2.1 Elsődleges végpont A vas-telítettség változása a kezelés megkezdése utáni 8. héten.

2.2 Másodlagos végpontok

A hemoglobin, ferritin, IBDQ, HBI és részleges MAYO pontszám változásának leírása a vaspótlás előtt és után a betegekben.

A vastagbél endoplazmatikus retikulumában bekövetkezett változások leírása, mint az oxidatív stressz indikátora.

A vizelet metabolomikájában a vaspótlás hatására bekövetkezett változások leírása A széklet baktériumösszetételének vaspótlás előtti és utáni változásának leírása.

2.3 A tanulmány tervezése/típusa

Nyílt címke Randomized Control Trial és a megfigyelő megvakult.

2.4 Randomizálás

Az összes jogosultat 1:1 arányban randomizálják IV vagy PO vasterápiára.

A véletlenszerűsítést külsőleg hajtják végre, és az EPICORE központ tartja fenn. Az EPICORE központ megőrzi a véletlenszerűsítési kódot.

3.1 Próbakezelés/ Időtartam

3.2 Dózis meghatározása:

Az intravénásan beadott vas teljes mennyiségét a Ganzoni-egyenlet számítja ki:

Vasadag (mg) = testtömeg (kg) x (ideális Hb – tényleges Hb) x 0,24 + 15 mg/kg vasraktár

3.3 Vas-szacharóz: IV infúzióban adják be (5 ml hígítás (ekvivalens). Fe 100 mg) 100 ml 0,9%-os NaCl-ban. A vas-szacharóz maximális mennyisége 300 mg infúziónként hetente.

3.4 Orális vas: 200 mg elemi vasnak megfelelő mennyiséget adnak naponta kétszer 3 hónapon keresztül.

3.5 Leállítás, ha

• hozzájárulás visszavonása
• Jelentős nemkívánatos esemény, például túlérzékenységi reakció, nehézlégzés és izomfájdalom vas-szacharóz esetén. (lásd a 2. mellékletet)
• Ismétlődő, elviselhetetlen, nem túlérzékenységi reakciók, mint például fáradtság és GI-zavar.

3.6 A termék elszámoltathatósága A vastabletta tabletták számlálására a havi felülvizsgálat során kerül sor.

3.7 Adatazonosítás 3. függelék: Próbatevékenység ütemezése.