铁缺乏症患者的铁替代试验。

1.1 文献

缺铁性贫血是炎症性肠病的常见和主要管理问题 [1-3]。 此外，尚未确定预测复发性缺铁性贫血的因素 [4]。 缺铁和贫血是公认的疲劳、注意力不集中和能量水平下降的原因，这会影响一个人的生活质量和维持就业或管理日常生活活动的能力 [2, 5]。 缺铁性贫血的起源是多因素的，其病因可分为疾病或患者来源。 疾病因素包括胃肠道粘膜溃疡引起的活动性失血、疾病影响近端小肠时铁吸收障碍或广泛小肠切除史。 铁的吸收和利用也可能受到炎症诱导产生的肝来源肽激素称为铁调素 [5]、白细胞介素 10 (IL10) [6] 和白细胞介素 6 (IL 6) [7、8] 的影响。 炎症细胞因子如肿瘤坏死因子 α (TNFa) 和 IL-6 已显示在动物模型中引起厌食 [9]。 患者的主要因素是厌恶某些食物以避免现有症状恶化 [10, 11]。

可以口服或静脉内补充铁。 迄今为止，有五项研究直接比较了炎症性肠病患者的口服和静脉铁剂治疗。 其中三项研究表明静脉补铁效果更好 [12-14]，一项研究表明口服补铁效果更好 [15]，而另一项则没有差异[16]。 通过回顾性回顾一家胃肠病门诊在检测和管理 IBD 和非 IBD 患者缺铁性贫血方面的经验，可以明显看出这种混淆 [17]。 此外，有研究主张同时使用促红细胞生成素，因此很难得出明确的结论。

研究表明，不伴有贫血的缺铁与认知能力下降有关，并且可以通过补铁来逆转。(18)19) 结合其他非特异性症状，如疲劳和注意力不集中，许多临床医生在贫血发生之前就开始治疗缺铁症。 此外，世界卫生组织 (WHO) 估计缺铁人群的数量是确诊贫血人群的两倍，(20) 因此，以缺铁作为纳入标准更为合适。 这与大多数检查铁替代疗法的临床试验使用缺铁性贫血作为纳入标准形成对比。 根据贫血程度对铁替代疗法的途径进行分层的方法是合乎逻辑的，但没有证据支持。 本研究旨在调查静脉补铁与口服补铁对缺铁患者的疗效。

铁储存的骨髓活检染色是评估铁储存的金标准，但它是侵入性的，因此在临床实践中使用替代血清标志物，如铁蛋白和铁饱和度，并且它们已被证明是准确的。 (21) 低铁蛋白水平与高 (78%-100%) 特异性相关，低铁饱和度对缺铁具有高敏感性 (59%-88%)。 (22) 此外，在贫血的 IBD 人群中，低铁蛋白水平对缺铁具有 >90% 的特异性。 (23) 鉴于一些 IBD 患者会出现“功能性”缺铁，伴有铁蛋白和 CRP 升高以及铁饱和度低，我们决定使用铁饱和度

1.2 口服铁剂治疗

1.2.1 口服铁剂不良事件

已发表的研究表明，口服补铁剂的耐受性通常很差，据报道不良反应率高达 80% [12]，停药率高达 25% [16, 18]。 不到一半的患者能够耐受规定剂量的口服铁剂 [14]。 一些报告表明，口服铁剂治疗与 IBD 疾病活动性恶化有关 [12]，但并不一致 [14]。 最后，关于口服补铁是否会通过增加氧化应激而加剧潜在疾病存在争议 [18]。

1.2.2.口服铁剂功效

Semrin 等人证明，与非活动性疾病状态相比，活动性克罗恩病患者的口服铁吸收明显受损 [7]。 在文献中，口服铁替代疗法的疗效通常定义为血红蛋白水平比基线提高 20g/L 或更多，据报道高达 89% [15]。 值得注意的是，Gisbert 等人研究的口服替代队列中的基线血红蛋白显着高于静脉注射队列。 当使用铁研究作为终点时，只有 60% 的口服铁治疗组在接受口服铁替代耐受剂量 5 个月后没有缺铁 [14]。

1.3 静脉铁剂治疗

1.3.1 静脉补铁不良事件

口服铁的替代品是静脉内补铁，其配方随时间而改变。 Chertow 等人回顾了 2001 年至 2003 年间美国 FDA 静脉注射铁的不良事件数据，证实高分子量右旋糖酐铁的危及生命的不良事件发生率比蔗糖铁高 20 倍 [19]。 在治疗的 12 周内，蔗糖铁 (1.4+/- 0.5g) 已显示可使高达 91% 的队列中的 HB 增加 20g/L 和/或使血红蛋白正常化 [20]。 研究表明静脉内铁剂治疗比口服铁剂耐受性更好，停药率更低 [13] 并且血清铁蛋白明显改善 [16]。 静脉补铁可确保充分的总铁替代，因为依从性不存在问题，并且与肠道吸收无关。 当口服铁替代品不足或无法耐受时，蔗糖铁已被证明是有效的 [20]。 静脉注射铁剂的缺点包括它对患者来说很费时，比口服制剂和辅助成本贵得多。 在不考虑疗效、依从性和无副作用的情况下，尚不确定静脉补铁的真实成本是多少。 对于接受最大耐受口服补充剂后铁储存不足的透析慢性肾功能衰竭患者，静脉注射铁剂已被证明具有成本效益 [21]。

1.3.2 静脉补铁疗效

已有五项直接比较口服与静脉补铁的研究。 较早的比较研究涉及较少的受试者，19 名患者，治疗持续时间较短，为 2 周 [12] 和 6 周 [16]，并且在一项研究中，两组之间的基线进入标准不同 [15]。 附录一总结了这些研究。

1.4 铁疗法对炎症性肠病的潜在加重作用。

口服铁剂引起肠道氧化应激并随后增加结直肠发育不良风险的作用是一个有争议的问题。 Lund 等人使用 18 名健康志愿者来证明未吸收的膳食铁与粪便自由基形成和致癌物产生增加 40% 有关 [22]。 膳食铁可以作为催化剂，通过芬顿反应 [23、24] 形成高反应性自由基，从而引起细胞损伤 [25] 并促进致癌作用，这一假设已在动物模型中得到证实 [26、27]。 Seril 等人最近的一个小鼠模型证明，与喂食口服铁补充剂的小鼠相比，腹膜内铁补充剂在补充脾脏铁储存方面具有优势，而不会增加结直肠发育不良率 [28]。 有趣的是，关于静脉补铁和血浆氧化应激增加的作用存在相互矛盾的报道 [12, 29]，并且这些数据的意义尚不清楚。 目前，解决这个问题的人类文献有限。

假设：

基本的：

IBD 患者通过口服或静脉途径补铁的疗效没有差异。

中学：

口服和静脉铁剂治疗的耐受性没有差异。

铁替代途径不影响结肠细菌菌群组成、潜在的 IBD 状态和结肠粘膜的氧化应激，如通过结肠活检分析内质网应激所确定的。

与静脉内补铁相比，口服补铁疗法是一种廉价而有效的补铁方式。

2 试验设计

2.1 治疗开始后第 8 周铁饱和度的主要终点变化。

2.2 次要终点

描述铁替代前后患者血红蛋白、铁蛋白、IBDQ、HBI和部分MAYO评分的变化。

描述结肠内质网的变化作为氧化应激的指标。

描述铁替代后尿液代谢组学的变化 描述铁替代前后粪便细菌组成的变化。

2.3 研究设计/类型

开放标签随机对照试验和观察者盲法。

2.4 随机化

符合条件的所有参与者将以 1:1 的比例随机分配到静脉注射或口服铁剂治疗中。

随机化将在外部进行并由 EPICORE 中心进行。 EPICORE 中心将维护随机代码。

3.1 试验治疗/持续时间

3.2 剂量确定：-

给予的静脉内铁总量通过 Ganzoni 方程计算：

铁剂量（mg）=体重（kg）x（理想Hb-实际Hb）x 0.24 + 15mg/kg铁库

3.3 蔗糖铁：通过静脉输注（稀释 5 mL（相当于 Fe 100 mg) 溶于 100ml NaCl 0.9%)。 蔗糖铁的最大量为每周每次输注 300 毫克。

3.4 口服铁剂：每天两次给予 200mg 等量的元素铁，持续 3 个月。

3.5 中止如果

• 撤销同意
• 显着不良事件如超敏反应、呼吸困难和肌痛与铁蔗糖有关。 （见附录二）
• 复发性不可耐受的非超敏反应，如疲劳和胃肠道紊乱。

3.6 产品责任 铁片药丸计数将在月度审查期间进行。

3.7 数据标识 附录 3：试验活动时间表。