パクリタキセル、ゲムシタビン、およびスニチニブによる一次化学療法の第 Ib/II 相研究 (PGS)

術後補助化学療法とは異なり、一次（術前）化学療法では腫瘍が縮小し、より多くの患者が保存的手術の候補となり、乳房切除術を回避できるようになります。 これは in vivo 化学感受性検査でもあり、その結果は臨床転帰の予測マーカーとなります。

パクリタキセルは、乳がんの治療に有効な薬剤であることが示されています。 ゲムシタビンはシトシン アラビノシド プロドラッグ アナログで、毒性が非常に低い単剤として 15% ～ 46% の反応率を示します。 転移性乳がん患者において、パクリタキセルとゲムシタビン（PG）の併用により、パクリタキセル単独療法と比較して、客観的奏効率、進行時間、全生存期間が改善されました。 さらに、PGおよびPGH（PG + トラスツズマブ）を用いた一次化学療法は、韓国の国立がん研究センターで実施された第II相研究で顕著な活性と非常に低い毒性を示した（それぞれASCO 2007およびSABCS 2008）。

スニチニブは、強力な抗血管形成活性および抗腫瘍活性を示す経口小分子チロシンキナーゼ阻害剤です。 スニチニブは、血管内皮増殖因子 (VEGF) 1、2、3 型、血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) などの受容体チロシンキナーゼ (RTK) のスプリットキナーゼ ドメイン ファミリーのメンバーを阻害する、合理的に設計された小分子です。 -α、および -β、幹細胞因子受容体 (KIT)、コロニー刺激因子 1 受容体 (CSF-1R)、Fms 様チロシンキナーゼ (FLT-3)、およびグリア細胞株由来神経栄養因子受容体 (RET)。 これらの RTK を阻害するとシグナル伝達がブロックされ、それによって腫瘍の成長、進行、転移、血管新生に関与するプロセスの多くに影響を及ぼします。 血管新生は固形腫瘍の増殖と転移において重要な役割を果たします。 乳がんの病因と進行における血管新生の役割を裏付ける前臨床および間接的な臨床証拠が蓄積されています。 乳がんの血管新生は、微小血管密度の増加によって測定され、疾患の程度と相関しており、血液由来の転移の前提条件である腫瘍の血管浸潤と関連しています。 VEGFR シグナル伝達は乳がんの病理生物学にも関与しています。 乳がん患者は高レベルの循環VEGFを示し、他のRTKが乳がんの発症に関与している可能性が非常に高くなります。

興味深いことに、アントラサイクリンおよびタキサン抵抗性の転移性疾患を有する乳がん患者を対象とした単剤スニチニブ（スケジュール 4/2 で 50 mg/日）の第 II 相試験（試験 A6181002）では、評価可能な 51 例で約 14% の奏効率が明らかになりました。患者数が増加し、追加の収益につながります。

スニチニブをパクリタキセルと組み合わせると、第 I 相試験で忍容可能な毒性プロファイルを伴う顕著な活性が認められました (SABCS 2007)。 この試験に基づいて、パクリタキセルとスニチニブの第III相試験が進行中です。 さらに、ゲムシタビンとスニチニブの併用の第 I 相試験が進行中です。

ネオアジュバントおよび転移環境におけるPG併用レジメンの有意な活性と、スニチニブ-パクリタキセルおよびスニチニブ-ゲムシタビンとの併用レジメンの第I相試験の両方に基づいて、我々はスニチニブによる一次化学療法の第IB/II相試験を実施する予定である。 HER2 陰性の II/III 期乳がん患者におけるパクリタキセルとゲムシタビン。 この第IB/II相試験の目標は、パクリタキセルおよびゲムシタビンとスニチニブの併用の推奨用量と最大耐用量を定義し、HER2陰性の手術可能な乳がん患者における術前化学療法としてのこの併用療法の活性を調査することです。