Badanie fazy Ib/II dotyczące podstawowej chemioterapii paklitakselem, gemcytabiną i sunitynibem (PGS)

W przeciwieństwie do chemioterapii adjuwantowej, pierwotna (przedoperacyjna) chemioterapia zmniejszy guz i pozwoli większej liczbie pacjentek zostać kandydatami do operacji zachowawczej i uniknąć mastektomii. Jest to również test wrażliwości na chemioterapię in vivo, a wynik jest wskaźnikiem prognostycznym dla wyników klinicznych.

Wykazano, że paklitaksel jest skutecznym środkiem w leczeniu raka piersi. Gemcytabina jest analogiem proleku arabinozydu cytozyny i wykazuje odsetek odpowiedzi od 15% do 46% jako pojedynczy środek o bardzo niskiej toksyczności. Połączenie paklitakselu i gemcytabiny (PG) skutkowało poprawą odsetka obiektywnych odpowiedzi, czasu do progresji i przeżycia całkowitego w porównaniu z monoterapią paklitakselem u chorych na raka piersi z przerzutami. Ponadto pierwotne chemioterapie PG i PGH (PG + trastuzumab) wykazały znaczną aktywność i bardzo niską toksyczność w badaniach fazy II przeprowadzonych w National Cancer Center w Korei (odpowiednio ASCO 2007 i SABCS 2008).

Sunitynib jest doustnym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który wykazuje silne działanie przeciwangiogenne i przeciwnowotworowe. Sunitynib jest racjonalnie zaprojektowaną małą cząsteczką, która hamuje członków rodziny rozszczepionych domen kinaz receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), w tym czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) typu 1, 2 i 3, receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) -α i -β, receptor czynnika komórek macierzystych (KIT), receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii 1 (CSF-1R), kinaza tyrozynowa podobna do Fms (FLT-3) i receptor czynnika neurotroficznego pochodzenia komórek glejowych (RET). Hamowanie tych RTK blokuje transdukcję sygnału, wpływając w ten sposób na wiele procesów związanych ze wzrostem guza, progresją, przerzutami i angiogenezą. Angiogeneza odgrywa istotną rolę we wzroście i przerzutach guzów litych. Zgromadzono przedkliniczne i pośrednie dowody kliniczne potwierdzające rolę neoangiogenezy w patogenezie i progresji raka piersi. Neowaskularyzacja raka piersi, mierzona wzrostem gęstości mikronaczyń, jest skorelowana z rozległością choroby i jest związana z naczyniową inwazją guza, co jest warunkiem wstępnym przerzutów przenoszonych przez krew. Sygnalizacja VEGFR jest również zaangażowana w patobiologię raka piersi. Pacjenci z rakiem piersi wykazują wysoki poziom krążącego VEGF, a inne RTK są bardzo prawdopodobnie zaangażowane w patogenezę raka piersi.

Co ciekawe, badanie fazy II (badanie A6181002) z sunitynibem w monoterapii (50 mg/d w schemacie 4/2) u pacjentów z rakiem piersi z chorobą przerzutową oporną na antracykliny i taksany wykazało odsetek odpowiedzi wynoszący około 14% u 51 możliwych do oceny pacjentów, co prowadzi do dodatkowych naliczeń.

Gdy sunitynib jest łączony z paklitakselem, w badaniu I fazy zauważono znaczącą aktywność przy tolerowanym profilu toksyczności (SABCS 2007). Na podstawie tego badania trwa badanie III fazy paklitakselu i sunitynibu. Ponadto trwają badania fazy I połączenia gemcytabiny i sunitynibu.

Opierając się zarówno na istotnej aktywności schematów skojarzonych PG w leczeniu neoadiuwantowym i rozsianym, jak i badaniach fazy I schematów skojarzonych z sunitynibem-paklitakselem i sunitynibem-gemcytabiną, planujemy przeprowadzić badanie fazy IB/II dotyczące pierwotnej chemioterapii sunitynibem, paklitakselu i gemcytabiny u pacjentów z rakiem piersi HER2-ujemnym w stadium II/III. Celem tego badania fazy IB/II jest określenie zalecanej dawki i maksymalnej tolerowanej dawki paklitakselu i gemcytabiny w skojarzeniu z sunitynibem oraz zbadanie działania tego skojarzenia w chemioterapii przedoperacyjnej u chorych na HER2-ujemnego operacyjnego raka piersi.