Fase Ib/II-studie van primaire chemotherapie met paclitaxel, gemcitabine en sunitinib (PGS)

In tegenstelling tot adjuvante chemotherapie, zal primaire (preoperatieve) chemotherapie de tumor verkleinen en meer patiënten in staat stellen kandidaat te worden voor conservatieve chirurgie en borstamputatie te voorkomen. Het is ook een in vivo chemosensitiviteitstest en het resultaat is een voorspellende marker voor klinische uitkomsten.

Paclitaxel is een effectief middel gebleken bij de behandeling van borstkanker. Gemcitabine is een prodrug-analoog van cytosine-arabinoside en vertoont responspercentages van 15% tot 46% als monotherapie met een zeer lage toxiciteit. De combinatie van paclitaxel en gemcitabine (PG) resulteerde in een verbetering van het objectieve responspercentage, de tijd tot progressie en de totale overleving vergeleken met paclitaxel monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Bovendien vertoonden primaire chemotherapieën met PG en PGH (PG + trastuzumab) significante activiteit en zeer lage toxiciteit in fase II-onderzoeken die werden uitgevoerd in het National Cancer Center, Korea (respectievelijk ASCO 2007 en SABCS 2008).

Sunitinib is een orale kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmer die krachtige anti-angiogene en antitumoractiviteit vertoont. Sunitinib is een rationeel ontworpen klein molecuul dat leden van de split-kinase-domeinfamilie van receptortyrosinekinasen (RTK's) remt, waaronder de vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGF's) type 1, 2 en 3, van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) -α en -β, stamcelfactorreceptor (KIT), koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF-1R), Fms-achtige tyrosinekinase (FLT-3) en van gliale cellijn afgeleide neurotrofe factorreceptor (RET). Remming van deze RTK's blokkeert signaaltransductie, waardoor veel van de processen die betrokken zijn bij tumorgroei, progressie, metastase en angiogenese worden beïnvloed. Angiogenese speelt een cruciale rol bij de groei en metastase van solide tumoren. Preklinisch en indirect klinisch bewijs is verzameld om de rol van neo-angiogenese in de pathogenese en progressie van borstkanker te ondersteunen. Neovascularisatie van borstkanker, zoals gemeten door een toename van de dichtheid van microvaten, is gecorreleerd met de mate van ziekte en wordt geassocieerd met vasculaire invasie van de tumor, een voorwaarde voor door bloed overgedragen metastase. VEGFR-signalering is ook betrokken bij de pathobiologie van borstkanker. Borstkankerpatiënten vertonen hoge niveaus van circulerend VEGF en andere RTK's zijn zeer waarschijnlijk betrokken bij de pathogenese van borstkanker.

Interessant is dat een fase II-studie (Studie A6181002) van sunitinib als monotherapie (50 mg/dag volgens schema 4/2) bij borstkankerpatiënten met voor anthracycline en taxaan refractaire gemetastaseerde ziekte een responspercentage van ongeveer 14% aan het licht bracht in 51 beoordeelbare patiënten, wat leidt tot extra opbouw.

Wanneer sunitinib wordt gecombineerd met paclitaxel, werd in een fase I-studie (SABCS 2007) significante activiteit waargenomen met een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel. Op basis van deze studie is de fase III-studie met paclitaxel en sunitinib aan de gang. Daarnaast zijn fase I-onderzoeken met de combinatie van gemcitabine en sunitinib aan de gang.

Gebaseerd op zowel de significante activiteit van PG-combinatieregimes in de neoadjuvante en gemetastaseerde setting als op de fase I-onderzoeken van combinatieregimes met sunitinib-paclitaxel en sunitinib-gemcitabine, zijn we van plan een fase IB/II-onderzoek uit te voeren naar primaire chemotherapie met sunitinib, paclitaxel en gemcitabine bij patiënten met HER2-negatieve stadium II/III borstkanker. Het doel van deze fase IB/II-studie is het definiëren van de aanbevolen dosis en de maximaal verdraagbare dosis van paclitaxel en gemcitabine in combinatie met sunitinib, en het onderzoeken van de werking van deze combinatie als preoperatieve chemotherapie bij patiënten met HER2-negatieve operabele borstkanker.