Étude de phase Ib/II sur la chimiothérapie primaire avec le paclitaxel, la gemcitabine et le sunitinib (PGS)

Contrairement à la chimiothérapie adjuvante, la chimiothérapie primaire (préopératoire) réduira la tumeur et permettra à davantage de patientes de devenir des candidates à la chirurgie conservatrice et d'éviter la mastectomie. Il s'agit également d'un test de chimiosensibilité in vivo et le résultat est un marqueur prédictif des résultats cliniques.

Le paclitaxel s'est avéré être un agent efficace dans le traitement du cancer du sein. La gemcitabine est un analogue de la prodrogue de la cytosine arabinoside et présente des taux de réponse de 15 % à 46 % en monothérapie avec une très faible toxicité. L'association du paclitaxel et de la gemcitabine (PG) a entraîné une amélioration du taux de réponse objective, du délai jusqu'à la progression et de la survie globale par rapport à la monothérapie au paclitaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. De plus, les chimiothérapies primaires avec PG et PGH (PG + trastuzumab) ont montré une activité significative et une très faible toxicité dans les études de phase II réalisées au National Cancer Center, en Corée (ASCO 2007 et SABCS 2008, respectivement).

Le sunitinib est un petit inhibiteur moléculaire de la tyrosine kinase oral qui présente une puissante activité anti-angiogénique et antitumorale. Le sunitinib est une petite molécule conçue de manière rationnelle qui inhibe les membres de la famille des récepteurs tyrosine kinases (RTK) à domaine kinase divisé, y compris les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (VEGF) de types 1, 2 et 3, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) -α et -β, récepteur du facteur de cellule souche (KIT), récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF-1R), tyrosine kinase de type Fms (FLT-3) et récepteur du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (RET). L'inhibition de ces RTK bloque la transduction du signal, affectant ainsi de nombreux processus impliqués dans la croissance, la progression, les métastases et l'angiogenèse de la tumeur. L'angiogenèse joue un rôle vital dans la croissance et la métastase des tumeurs solides. Des preuves cliniques précliniques et indirectes se sont accumulées pour soutenir le rôle de la néo-angiogenèse dans la pathogenèse et la progression du cancer du sein. La néovascularisation du cancer du sein, mesurée par une augmentation de la densité des microvaisseaux, est corrélée à l'étendue de la maladie et est associée à l'invasion vasculaire de la tumeur, condition préalable aux métastases à diffusion hématogène. La signalisation VEGFR est également impliquée dans la pathobiologie du cancer du sein. Les patientes atteintes d'un cancer du sein présentent des niveaux élevés de VEGF circulant et d'autres RTK sont très probablement impliqués dans la pathogenèse du cancer du sein.

Il est intéressant de noter qu'une étude de phase II (étude A6181002) sur le sunitinib en monothérapie (50 mg/j selon le schéma 4/2) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein et d'une maladie métastatique réfractaire aux anthracyclines et aux taxanes a révélé un taux de réponse d'environ 14 % chez 51 patients évaluables. patients, ce qui entraîne une accumulation supplémentaire.

Lorsque le sunitinib est associé au paclitaxel, une activité significative a été observée avec un profil de toxicité tolérable dans un essai de phase I (SABCS 2007). Sur la base de cet essai, l'essai de phase III du paclitaxel et du sunitinib est en cours. De plus, des essais de phase I de l'association gemcitabine et sunitinib sont en cours.

Sur la base à la fois de l'activité significative des schémas thérapeutiques combinés PG dans le contexte néoadjuvant et métastatique et des essais de phase I des schémas thérapeutiques combinés avec sunitinib-paclitaxel et sunitinib-gemcitabine, nous prévoyons de mener une étude de phase IB/II de chimiothérapie primaire avec sunitinib, paclitaxel et gemcitabine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif de stade II/III. L'objectif de cette étude de phase IB/II est de définir la dose recommandée et la dose maximale tolérable de paclitaxel et de gemcitabine en association avec le sunitinib, et d'explorer l'activité de cette association en tant que chimiothérapie préopératoire chez des patientes atteintes d'un cancer du sein opérable HER2 négatif.