Studio di fase Ib/II sulla chemioterapia primaria con paclitaxel, gemcitabina e sunitinib (PGS)

A differenza della chemioterapia adiuvante, la chemioterapia primaria (preoperatoria) ridurrà il tumore e consentirà a più pazienti di diventare candidati alla chirurgia conservativa ed evitare la mastectomia. È anche un test di chemiosensibilità in vivo e il risultato è un marker predittivo per gli esiti clinici.

Paclitaxel ha dimostrato di essere un agente efficace nel trattamento del cancro al seno. La gemcitabina è un analogo del profarmaco arabinoside della citosina e mostra tassi di risposta dal 15% al ​​46% come singolo agente con tossicità molto bassa. La combinazione di paclitaxel e gemcitabina (PG) ha determinato un miglioramento del tasso di risposta obiettiva, del tempo alla progressione e della sopravvivenza globale rispetto alla monoterapia con paclitaxel nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico. Inoltre, le chemioterapie primarie con PG e PGH (PG + trastuzumab) hanno mostrato un'attività significativa e una tossicità molto bassa negli studi di fase II condotti presso il National Cancer Center, Corea (ASCO 2007 e SABCS 2008, rispettivamente).

Sunitinib è un piccolo inibitore molecolare della tirosina chinasi orale che esibisce una potente attività anti-angiogenica e antitumorale. Sunitinib è una piccola molecola progettata razionalmente che inibisce i membri della famiglia del dominio della chinasi divisa dei recettori tirosin-chinasici (RTK), inclusi i fattori di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) di tipo 1, 2 e 3, recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) -α e -β, recettore del fattore delle cellule staminali (KIT), recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF-1R), tirosina chinasi simile a Fms (FLT-3) e recettore del fattore neurotrofico derivato dalla linea delle cellule gliali (RET). L'inibizione di questi RTK blocca la trasduzione del segnale, influenzando così molti dei processi coinvolti nella crescita, progressione, metastasi e angiogenesi del tumore. L'angiogenesi svolge un ruolo vitale nella crescita e nella metastasi dei tumori solidi. Si sono accumulate prove cliniche precliniche e indirette a sostegno del ruolo della neo-angiogenesi nella patogenesi e nella progressione del carcinoma mammario. La neovascolarizzazione del carcinoma mammario, misurata da un aumento della densità dei microvasi, è correlata all'estensione della malattia ed è associata all'invasione vascolare del tumore, un prerequisito per le metastasi ematiche. La segnalazione VEGFR è anche implicata nella patobiologia del cancro al seno. I pazienti affetti da cancro al seno mostrano alti livelli di VEGF circolante e altri RTK sono molto probabilmente implicati nella patogenesi del cancro al seno.

È interessante notare che uno studio di fase II (studio A6181002) su sunitinib in monoterapia (50 mg/die secondo la schedula 4/2) in pazienti con carcinoma mammario con malattia metastatica refrattaria alle antracicline e ai taxani ha rivelato un tasso di risposta di circa il 14% in 51 pazienti valutabili pazienti, con conseguente ulteriore accantonamento.

Quando sunitinib è combinato con paclitaxel, è stata notata un'attività significativa con un profilo di tossicità tollerabile in uno studio di fase I (SABCS 2007). Sulla base di questo studio, è in corso lo studio di fase III su paclitaxel e sunitinib. Inoltre, sono in corso studi di fase I sulla combinazione di gemcitabina e sunitinib.

Sulla base sia della significativa attività dei regimi di combinazione PG nel setting neoadiuvante e metastatico sia sugli studi di fase I dei regimi di combinazione con sunitinib-paclitaxel e sunitinib-gemcitabina, intendiamo condurre uno studio di fase IB/II sulla chemioterapia primaria con sunitinib, paclitaxel e gemcitabina in pazienti con carcinoma mammario in stadio II/III HER2-negativo. L'obiettivo di questo studio di fase IB/II è definire la dose raccomandata e la dose massima tollerabile di paclitaxel e gemcitabina in combinazione con sunitinib ed esplorare l'attività di questa combinazione come chemioterapia preoperatoria in pazienti con carcinoma mammario operabile HER2-negativo.