A paklitaxellel, gemcitabinnal és szunitinibbel végzett elsődleges kemoterápia Ib/II. fázisú vizsgálata (PGS)

Ellentétben az adjuváns kemoterápiával, az elsődleges (preoperatív) kemoterápia csökkenti a daganatot, és lehetővé teszi, hogy több beteg váljon konzervatív műtétre, és elkerülje a mastectomiát. Ez egy in vivo kemoszenzitivitási teszt is, és az eredmény a klinikai eredmények prediktív markere.

A paklitaxelről kimutatták, hogy hatékony szer az emlőrák kezelésében. A gemcitabin egy citozin-arabinozid prodrug analóg, és 15-46%-os válaszarányt mutat egyetlen, nagyon alacsony toxicitású szerként. A paklitaxel és gemcitabin (PG) kombinációja javította az objektív válaszarányt, a progresszióig eltelt időt és a teljes túlélést a paklitaxel monoterápiához képest metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél. Ezenkívül a PG-vel és PGH-val (PG + trastuzumab) végzett primer kemoterápiák jelentős aktivitást és nagyon alacsony toxicitást mutattak a koreai National Cancer Centerben végzett II. fázisú vizsgálatokban (ASCO 2007 és SABCS 2008).

A szunitinib egy orális kismolekuláris tirozin-kináz inhibitor, amely erős antiangiogén és daganatellenes aktivitást mutat. A szunitinib egy racionálisan megtervezett kis molekula, amely gátolja a receptor tirozin kinázok (RTK) split-kinase domain család tagjait, beleértve az 1-es, 2-es és 3-as típusú vascularis endothelialis növekedési faktorokat (VEGF), a vérlemezkéből származó növekedési faktor receptort (PDGFR). -α és -β, őssejtfaktor receptor (KIT), telepstimuláló 1-es faktor receptor (CSF-1R), Fms-szerű tirozin kináz (FLT-3) és glia sejtvonalból származó neurotróf faktor receptor (RET). Ezeknek az RTK-knak a gátlása blokkolja a jelátvitelt, ezáltal befolyásolja a tumor növekedésében, progressziójában, metasztázisában és angiogenezisében szerepet játszó számos folyamatot. Az angiogenezis létfontosságú szerepet játszik a szolid tumorok növekedésében és metasztázisában. Preklinikai és közvetett klinikai bizonyítékok halmozódtak fel a neo-angiogenezis szerepének alátámasztására az emlőrák patogenezisében és progressziójában. Az emlőrák neo-vaszkularizációja, amelyet a mikroerek sűrűségének növekedésével mérünk, korrelál a betegség mértékével, és a daganat vaszkuláris inváziójával jár, ami a vér útján terjedő áttétek előfeltétele. A VEGFR jelátvitel az emlőrák patobiológiájában is szerepet játszik. Az emlőrákos betegekben magas a keringő VEGF szintje, és más RTK-k nagy valószínűséggel szerepet játszanak az emlőrák patogenezisében.

Érdekes módon, egy egyszeri hatóanyag szunitinibbel (50 mg/nap a 4/2. ütemterv szerint) végzett II. fázisú vizsgálat (A6181002 vizsgálat) antraciklinre és taxánra refrakter metasztatikus betegségben szenvedő emlőrákos betegeknél körülbelül 14%-os válaszarányt mutatott ki 51 értékelhető betegnél. betegeknél, ami további halmozódáshoz vezet.

Amikor a szunitinibet paklitaxellel kombinálták, jelentős aktivitást figyeltek meg tolerálható toxicitási profillal egy fázis I. vizsgálatban (SABCS 2007). E vizsgálat alapján a paklitaxel és a szunitinib fázis III-as vizsgálata folyamatban van. Ezenkívül folyamatban vannak a gemcitabin és a szunitinib kombinációjának I. fázisú kísérletei.

Mind a PG-kombinációs sémák jelentős aktivitása alapján neoadjuváns és metasztatikus környezetben, mind a szunitinib-paclitaxellel és szunitinib-gemcitabinnal végzett kombinációs sémák I. fázisú vizsgálatai alapján tervezzük egy IB/II fázisú vizsgálat elvégzését a szunitinibbel végzett primer kemoterápiáról. paklitaxel és gemcitabin HER2-negatív II/III. stádiumú emlőrákban szenvedő betegeknél. Ennek az IB/II-es fázisú vizsgálatnak a célja a paklitaxel és a gemcitabin ajánlott dózisának és maximális tolerálható dózisának meghatározása sunitinibbel kombinációban, és feltárni e kombináció preoperatív kemoterápiaként való hatását HER2-negatív, operálható emlőrákban szenvedő betegeknél.