Fase Ib/II-studie av primær kjemoterapi med paklitaksel, gemcitabin og sunitinib (PGS)

I motsetning til adjuvant kjemoterapi, vil primær (preoperativ) kjemoterapi krympe svulsten og la flere pasienter bli kandidater for konservativ kirurgi og unngå mastektomi. Det er også en in vivo kjemosensitivitetstest og resultatet er en prediktiv markør for kliniske utfall.

Paclitaxel har vist seg å være et effektivt middel i behandlingen av brystkreft. Gemcitabin er en cytosin-arabinosid prodrug-analog og viser responsrater på 15 % til 46 % som enkeltmiddel med svært lav toksisitet. Kombinasjonen av paklitaksel og gemcitabin (PG) resulterte i forbedring i objektiv responsrate, tid til progresjon og total overlevelse sammenlignet med paklitaksel monoterapi hos pasienter med metastatisk brystkreft. I tillegg viste primære kjemoterapier med PG og PGH (PG + trastuzumab) signifikant aktivitet og svært lav toksisitet i fase II-studier utført ved National Cancer Center, Korea (henholdsvis ASCO 2007 og SABCS 2008).

Sunitinib er en oral liten molekylær tyrosinkinasehemmer som viser kraftig antiangiogene og antitumoraktivitet. Sunitinib er et rasjonelt utformet lite molekyl som hemmer medlemmer av split-kinase-domenefamilien av reseptortyrosinkinaser (RTK) inkludert de vaskulære endoteliale vekstfaktorene (VEGF) type 1, 2 og 3, plateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) -α, og -β, stamcellefaktorreseptor (KIT), kolonistimulerende faktor 1-reseptor (CSF-1R), Fms-lignende tyrosinkinase (FLT-3) og glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktorreseptor (RET). Hemming av disse RTK-ene blokkerer signaloverføring, og påvirker derved mange av prosessene involvert i tumorvekst, progresjon, metastase og angiogenese. Angiogenese spiller en viktig rolle i vekst og metastasering av solide svulster. Preklinisk og indirekte klinisk bevis har samlet seg for å støtte rollen til neo-angiogenese i patogenesen og progresjonen av brystkreft. Brystkreft neo-vaskularisering, målt ved en økning i mikrokar tetthet, er korrelert med omfanget av sykdom og er assosiert med vaskulær invasjon av svulsten, en forutsetning for blodbåren metastaser. VEGFR-signalering er også involvert i patobiologien til brystkreft. Brystkreftpasienter viser høye nivåer av sirkulerende VEGF og andre RTK-er er svært sannsynlig involvert i brystkreftpatogenesen.

Interessant nok avslørte en fase II-studie (Studie A6181002) av enkeltmiddel sunitinib (50 mg/d etter plan 4/2) hos brystkreftpasienter med antracyklin- og taxan-refraktær metastatisk sykdom en responsrate på ca. 14 % hos 51 målbare. pasienter, noe som fører til ytterligere opptjening.

Når sunitinib kombineres med paklitaksel, ble signifikant aktivitet observert med tolerabel toksisitetsprofil i en fase I-studie (SABCS 2007). Basert på denne studien pågår fase III-studie med paklitaksel og sunitinib. I tillegg pågår fase I-studier med kombinasjon av gemcitabin og sunitinib.

Basert både på den betydelige aktiviteten til PG-kombinasjonsregimer i neoadjuvant og metastatisk setting og på fase I-studiene av kombinasjonsregimer med sunitinib-paclitaxel og sunitinib-gemcitabin, planlegger vi å gjennomføre en fase IB/II-studie av primær kjemoterapi med sunitinib, paklitaksel og gemcitabin hos pasienter med HER2-negativ stadium II/III brystkreft. Målet med denne fase IB/II-studien er å definere anbefalt dose og maksimal tolerabel dose av paklitaksel og gemcitabin i kombinasjon med sunitinib, og utforske aktiviteten til denne kombinasjonen som preoperativ kjemoterapi hos pasienter med HER2-negativ operabel brystkreft.