Fas Ib/II-studie av primär kemoterapi med paklitaxel, gemcitabin och sunitinib (PGS)

Till skillnad från adjuvant kemoterapi kommer primär (preoperativ) kemoterapi att krympa tumören och tillåta fler patienter att bli kandidater för konservativ kirurgi och undvika mastektomi. Det är också ett in vivo kemosensitivitetstest och resultatet är en prediktiv markör för kliniska resultat.

Paklitaxel har visat sig vara ett effektivt medel vid behandling av bröstcancer. Gemcitabin är en cytosin-arabinosid-prodrug-analog och visar svarsfrekvenser på 15 % till 46 % som ett enskilt medel med mycket låg toxicitet. Kombinationen av paklitaxel och gemcitabin (PG) resulterade i förbättring av objektiv svarsfrekvens, tid till progression och total överlevnad jämfört med paklitaxel monoterapi hos patienter med metastaserad bröstcancer. Dessutom visade primära kemoterapier med PG och PGH (PG + trastuzumab) signifikant aktivitet och mycket låg toxicitet i fas II-studier utförda vid National Cancer Center, Korea (ASCO 2007 respektive SABCS 2008).

Sunitinib är en oral liten molekylär tyrosinkinashämmare som uppvisar potent anti-angiogen och antitumöraktivitet. Sunitinib är en rationellt utformad liten molekyl som hämmar medlemmar av familjen delad kinasdomän av receptortyrosinkinaser (RTK) inklusive de vaskulära endoteliala tillväxtfaktorerna (VEGF) typ 1, 2 och 3, blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR) -α och -β, stamcellsfaktorreceptor (KIT), kolonistimulerande faktor 1-receptor (CSF-1R), Fms-liknande tyrosinkinas (FLT-3) och gliacellinjehärledd neurotrofisk faktorreceptor (RET). Hämning av dessa RTK blockerar signaltransduktion och påverkar därigenom många av de processer som är involverade i tumörtillväxt, progression, metastasering och angiogenes. Angiogenes spelar en viktig roll vid tillväxt och metastasering av solida tumörer. Prekliniska och indirekta kliniska bevis har ackumulerats för att stödja rollen av neo-angiogenes i patogenesen och progressionen av bröstcancer. Bröstcancer neo-vaskularisering, mätt som en ökning av mikrokärldensitet, är korrelerad med omfattningen av sjukdomen och är associerad med vaskulär invasion av tumören, en förutsättning för blodburen metastasering. VEGFR-signalering är också inblandad i patobiologin för bröstcancer. Bröstcancerpatienter uppvisar höga nivåer av cirkulerande VEGF och andra RTK är mycket sannolikt inblandade i bröstcancerpatogenes.

Intressant nog avslöjade en fas II-studie (Studie A6181002) av sunitinib som ett medel (50 mg/dag enligt schema 4/2) hos bröstcancerpatienter med antracyklin- och taxan-refraktär metastaserande sjukdom en svarsfrekvens på cirka 14 % av 51 bedömbara patienter, vilket leder till ytterligare tillkomst.

När sunitinib kombineras med paklitaxel noterades signifikant aktivitet med tolererbar toxicitetsprofil i en fas I-studie (SABCS 2007). Baserat på denna studie pågår fas III-studie med paklitaxel och sunitinib. Dessutom pågår fas I-prövningar av kombinationen gemcitabin och sunitinib.

Baserat både på den signifikanta aktiviteten av PG-kombinationsregimer i neoadjuvant och metastaserande miljö och på fas I-studierna av kombinationsregimer med sunitinib-paklitaxel och sunitinib-gemcitabin, planerar vi att genomföra en fas IB/II-studie av primär kemoterapi med sunitinib, paklitaxel och gemcitabin hos patienter med HER2-negativ bröstcancer i stadium II/III. Målet med denna fas IB/II-studie är att definiera den rekommenderade dosen och den maximala tolererbara dosen av paklitaxel och gemcitabin i kombination med sunitinib, och utforska aktiviteten av denna kombination som preoperativ kemoterapi hos patienter med HER2-negativ operabel bröstcancer.