Estudo de Fase Ib/II de Quimioterapia Primária com Paclitaxel, Gemcitabina e Sunitinibe (PGS)

Ao contrário da quimioterapia adjuvante, a quimioterapia primária (pré-operatória) encolherá o tumor e permitirá que mais pacientes se tornem candidatos à cirurgia conservadora e evitem a mastectomia. Também é um teste de quimiossensibilidade in vivo e o resultado é um marcador preditivo para resultados clínicos.

O paclitaxel demonstrou ser um agente eficaz no tratamento do câncer de mama. A gencitabina é um análogo de citosina arabinosídeo pró-fármaco e mostra taxas de resposta de 15% a 46% como agente único com toxicidade muito baixa. A combinação de paclitaxel e gemcitabina (PG) resultou em melhora na taxa de resposta objetiva, tempo de progressão e sobrevida global em comparação com a monoterapia com paclitaxel em pacientes com câncer de mama metastático. Além disso, as quimioterapias primárias com PG e PGH (PG + trastuzumab) mostraram atividade significativa e toxicidade muito baixa em estudos de fase II realizados no National Cancer Center, Coréia (ASCO 2007 e SABCS 2008, respectivamente).

O sunitinibe é um inibidor oral de tirosina quinase de pequeno peso molecular que exibe potente atividade antiangiogênica e antitumoral. O sunitinibe é uma pequena molécula projetada racionalmente que inibe os membros da família do domínio split-kinase dos receptores tirosina quinases (RTKs), incluindo os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs) tipos 1, 2 e 3, receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) -α e -β, receptor do fator de células-tronco (KIT), receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF-1R), tirosina quinase semelhante a Fms (FLT-3) e receptor do fator neurotrófico derivado da linha celular glial (RET). A inibição desses RTKs bloqueia a transdução de sinal, afetando assim muitos dos processos envolvidos no crescimento, progressão, metástase e angiogênese do tumor. A angiogénese desempenha um papel vital no crescimento e metástase de tumores sólidos. Evidências clínicas pré-clínicas e indiretas se acumularam para apoiar o papel da neoangiogênese na patogênese e progressão do câncer de mama. A neovascularização do câncer de mama, medida por um aumento na densidade de microvasos, está correlacionada com a extensão da doença e está associada à invasão vascular do tumor, um pré-requisito para a metástase transmitida pelo sangue. A sinalização do VEGFR também está implicada na patobiologia do câncer de mama. Pacientes com câncer de mama exibem altos níveis de VEGF circulante e outros RTKs são muito provavelmente implicados na patogênese do câncer de mama.

Curiosamente, um estudo de fase II (Estudo A6181002) de agente único sunitinibe (50 mg/dia no esquema 4/2) em pacientes com câncer de mama com doença metastática refratária a antraciclina e taxano revelou uma taxa de resposta de aproximadamente 14% em 51 pacientes avaliáveis pacientes, levando a acréscimos adicionais.

Quando sunitinib é combinado com paclitaxel, foi observada atividade significativa com perfil de toxicidade tolerável em um estudo de fase I (SABCS 2007). Com base neste estudo, o estudo de fase III de paclitaxel e sunitinibe está em andamento. Além disso, estudos de fase I da combinação de gencitabina e sunitinibe estão em andamento.

Com base na atividade significativa dos regimes de combinação de PG no cenário neoadjuvante e metastático e nos estudos de fase I de regimes de combinação com sunitinibe-paclitaxel e sunitinibe-gencitabina, planejamos conduzir um estudo de fase IB/II de quimioterapia primária com sunitinibe, paclitaxel e gemcitabina em pacientes com câncer de mama estágio II/III HER2-negativo. O objetivo deste estudo de fase IB/II é definir a dose recomendada e a dose máxima tolerável de paclitaxel e gencitabina em combinação com sunitinibe e explorar a atividade dessa combinação como quimioterapia pré-operatória em pacientes com câncer de mama operável HER2-negativo.