Studie fáze Ib/II primární chemoterapie s paklitaxelem, gemcitabinem a sunitinibem (PGS)

Na rozdíl od adjuvantní chemoterapie primární (předoperační) chemoterapie zmenší nádor a umožní více pacientům stát se kandidáty na konzervativní operaci a vyhnout se mastektomii. Je to také test chemosenzitivity in vivo a výsledek je prediktivním markerem pro klinické výsledky.

Ukázalo se, že paklitaxel je účinným prostředkem při léčbě rakoviny prsu. Gemcitabin je cytosinarabinosidový prolékový analog a vykazuje míru odezvy 15 % až 46 % jako jediná látka s velmi nízkou toxicitou. Kombinace paklitaxelu a gemcitabinu (PG) vedla ke zlepšení míry objektivní odpovědi, doby do progrese a celkového přežití ve srovnání s monoterapií paklitaxelem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Kromě toho primární chemoterapie s PG a PGH (PG + trastuzumab) prokázaly významnou aktivitu a velmi nízkou toxicitu ve studiích fáze II provedených v National Cancer Center, Korea (ASCO 2007 a SABCS 2008, v tomto pořadí).

Sunitinib je perorální malomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který vykazuje silnou antiangiogenní a protinádorovou aktivitu. Sunitinib je racionálně navržená malá molekula, která inhibuje členy rodiny split-kinázových domén receptorových tyrosinkináz (RTK) včetně vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (VEGF) typu 1, 2 a 3, receptoru pro růstový faktor odvozený od destiček (PDGFR) -a, a -p, receptor faktoru kmenových buněk (KIT), receptor faktoru 1 stimulující kolonie (CSF-1R), Fms-podobná tyrosinkináza (FLT-3) a receptor neurotrofního faktoru odvozený z gliové buněčné linie (RET). Inhibice těchto RTK blokuje přenos signálu, čímž ovlivňuje mnoho procesů zahrnutých v růstu nádoru, progresi, metastázování a angiogenezi. Angiogeneze hraje zásadní roli v růstu a metastázování solidních nádorů. Nashromáždily se preklinické a nepřímé klinické důkazy na podporu úlohy neoangiogeneze v patogenezi a progresi rakoviny prsu. Neovaskularizace rakoviny prsu, měřená zvýšením hustoty mikrocév, koreluje s rozsahem onemocnění a je spojena s vaskulární invazí nádoru, což je předpoklad pro metastázy přenášené krví. Signalizace VEGFR se také podílí na patobiologii rakoviny prsu. Pacienti s rakovinou prsu vykazují vysoké hladiny cirkulujícího VEGF a další RTK se velmi pravděpodobně podílejí na patogenezi rakoviny prsu.

Je zajímavé, že studie fáze II (studie A6181002) s monoterapií sunitinibem (50 mg/den podle schématu 4/2) u pacientek s rakovinou prsu s metastatickým onemocněním refrakterním na antracykliny a taxany odhalila míru odpovědi přibližně 14 % z 51 hodnotitelných pacientů, což vede k dalšímu nárůstu.

Při kombinaci sunitinibu s paklitaxelem byla ve studii fáze I zaznamenána významná aktivita s profilem tolerovatelné toxicity (SABCS 2007). Na základě této studie probíhá studie fáze III s paklitaxelem a sunitinibem. Kromě toho probíhají studie fáze I s kombinací gemcitabinu a sunitinibu.

Na základě významné aktivity kombinovaných režimů PG v neoadjuvantní a metastatické léčbě a na základě studií fáze I kombinovaných režimů se sunitinibem-paklitaxelem a sunitinibem-gemcitabinem plánujeme provést studii fáze IB/II primární chemoterapie sunitinibem, paklitaxel a gemcitabin u pacientek s HER2-negativním karcinomem prsu stadia II/III. Cílem této studie fáze IB/II je definovat doporučenou dávku a maximální tolerovatelnou dávku paklitaxelu a gemcitabinu v kombinaci se sunitinibem a prozkoumat aktivitu této kombinace jako předoperační chemoterapie u pacientek s HER2-negativním operabilním karcinomem prsu.