Исследование фазы Ib/II первичной химиотерапии паклитакселом, гемцитабином и сунитинибом (PGS)

В отличие от адъювантной химиотерапии, первичная (предоперационная) химиотерапия уменьшает размер опухоли и позволяет большему количеству пациентов стать кандидатами на консервативную операцию и избежать мастэктомии. Это также тест на химиочувствительность in vivo, и его результат является прогностическим маркером клинических исходов.

Было показано, что паклитаксел является эффективным средством для лечения рака молочной железы. Гемцитабин является аналогом пролекарства цитозинарабинозида и показывает частоту ответа от 15% до 46% в качестве монотерапии с очень низкой токсичностью. Комбинация паклитаксела и гемцитабина (PG) привела к улучшению частоты объективных ответов, времени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с монотерапией паклитакселом у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, первичная химиотерапия PG и PGH (PG + трастузумаб) показала значительную активность и очень низкую токсичность в исследованиях фазы II, проведенных в Национальном онкологическом центре Кореи (ASCO 2007 и SABCS 2008 соответственно).

Сунитиниб представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, обладающий выраженной антиангиогенной и противоопухолевой активностью. Сунитиниб представляет собой рационально сконструированную малую молекулу, которая ингибирует членов семейства расщепленных киназных доменов рецепторных тирозинкиназ (RTK), включая факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) типов 1, 2 и 3, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) -α и -β, рецептор фактора стволовых клеток (KIT), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R), Fms-подобная тирозинкиназа (FLT-3) и рецептор нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование этих RTK блокирует передачу сигнала, тем самым влияя на многие процессы, связанные с ростом, прогрессированием, метастазированием и ангиогенезом опухоли. Ангиогенез играет жизненно важную роль в росте и метастазировании солидных опухолей. Накоплены доклинические и косвенные клинические данные, подтверждающие роль неоангиогенеза в патогенезе и прогрессировании рака молочной железы. Неоваскуляризация рака молочной железы, измеряемая увеличением плотности микрососудов, коррелирует со степенью заболевания и связана с сосудистой инвазией опухоли, что является предпосылкой для метастазирования через кровь. Передача сигналов VEGFR также вовлечена в патобиологию рака молочной железы. Пациенты с раком молочной железы демонстрируют высокие уровни циркулирующего VEGF, и другие RTK, весьма вероятно, участвуют в патогенезе рака молочной железы.

Интересно, что исследование II фазы (исследование A6181002) монотерапии сунитинибом (50 мг/сут по схеме 4/2) у больных раком молочной железы с метастатическим заболеванием, резистентным к антрациклинам и таксанам, выявило частоту ответа примерно 14% в 51 поддающемся оценке исследовании. пациентов, что приводит к дополнительному начислению.

Когда сунитиниб комбинировали с паклитакселом, была отмечена значительная активность с переносимым профилем токсичности в исследовании I фазы (SABCS 2007). На основании этого исследования в настоящее время продолжается исследование фазы III паклитаксела и сунитиниба. Кроме того, продолжается фаза I испытаний комбинации гемцитабина и сунитиниба.

Основываясь как на значительной активности комбинированных схем ПГ в неоадъювантной и метастатической терапии, так и на результатах испытаний фазы I комбинированных схем сунитиниб-паклитаксел и сунитиниб-гемцитабин, мы планируем провести исследование фазы IB/II первичной химиотерапии сунитинибом, паклитаксел и гемцитабин у пациентов с HER2-отрицательным раком молочной железы II/III стадии. Цель этого исследования фазы IB/II — определить рекомендуемую дозу и максимально переносимую дозу паклитаксела и гемцитабина в комбинации с сунитинибом, а также изучить активность этой комбинации в качестве предоперационной химиотерапии у пациентов с HER2-отрицательным операбельным раком молочной железы.