Vaiheen Ib/II tutkimus primaarisesta kemoterapiasta paklitakselilla, gemsitabiinilla ja sunitinibillä (PGS)

Toisin kuin adjuvanttikemoterapia, primaarinen (preoperatiivinen) kemoterapia supistaa kasvainta ja antaa useammalle potilaille mahdollisuuden tulla ehdolle konservatiiviseen leikkaukseen ja välttää rinnanpoistoa. Se on myös in vivo kemosensitiivisyystesti, ja tulos on kliinisten tulosten ennustava merkki.

Paklitakselin on osoitettu olevan tehokas lääke rintasyövän hoidossa. Gemsitabiini on sytosiiniarabinosidiaihiolääkeanalogi, ja sen vasteprosentti on 15–46 % yksittäisenä aineena, jolla on erittäin alhainen toksisuus. Paklitakselin ja gemsitabiinin (PG) yhdistelmä paransi objektiivista vastenopeutta, etenemiseen kuluvaa aikaa ja kokonaiseloonjäämistä verrattuna paklitakselin monoterapiaan potilailla, joilla oli metastaattinen rintasyöpä. Lisäksi primaariset kemoterapiat PG:llä ja PGH:lla (PG + trastutsumabi) osoittivat merkittävää aktiivisuutta ja erittäin alhaista toksisuutta vaiheen II tutkimuksissa, jotka suoritettiin National Cancer Centerissä, Koreassa (ASCO 2007 ja SABCS 2008).

Sunitinibi on oraalinen pienimolekyylinen tyrosiinikinaasi-inhibiittori, jolla on voimakas angiogeneesin ja kasvainten vastainen vaikutus. Sunitinibi on rationaalisesti suunniteltu pieni molekyyli, joka inhiboi reseptorityrosiinikinaasien (RTK) split-kinase domain -perheen jäseniä, mukaan lukien verisuonten endoteelikasvutekijät (VEGF) tyypit 1, 2 ja 3, verihiutaleperäinen kasvutekijäreseptori (PDGFR). -α ja -β, kantasolutekijäreseptori (KIT), pesäkkeitä stimuloiva tekijä 1 -reseptori (CSF-1R), Fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi (FLT-3) ja gliasolulinjasta johdettu neurotrofisen tekijän reseptori (RET). Näiden RTK:iden esto estää signaalin transduktion ja vaikuttaa siten moniin prosesseihin, jotka liittyvät kasvaimen kasvuun, etenemiseen, etäpesäkkeisiin ja angiogeneesiin. Angiogeneesillä on tärkeä rooli kiinteiden kasvainten kasvussa ja etäpesäkkeissä. Prekliinistä ja epäsuoraa kliinistä näyttöä on kertynyt tukemaan neoangiogeneesin roolia rintasyövän patogeneesissä ja etenemisessä. Rintasyövän neovaskularisaatio, mitattuna mikroverisuonitiheyden kasvulla, korreloi taudin laajuuden kanssa ja liittyy kasvaimen verisuoniinvaasioon, joka on veren välityksellä leviävien metastaasien edellytys. VEGFR-signalointi liittyy myös rintasyövän patobiologiaan. Rintasyöpäpotilailla on korkea verenkierron VEGF-taso, ja muut RTK:t ovat erittäin todennäköisesti osallisia rintasyövän patogeneesissä.

Mielenkiintoista on, että vaiheen II tutkimus (tutkimus A6181002), jossa käytettiin sunitinibiä (50 mg/d aikataulussa 4/2) rintasyöpäpotilailla, joilla oli antrasykliinille ja taksaanille resistentti metastaattinen sairaus, osoitti noin 14 prosentin vasteprosentin 51 arvioitavassa. potilaille, mikä johtaa lisäkertymiin.

Kun sunitinibi yhdistettiin paklitakselin kanssa, havaittiin merkittävää aktiivisuutta siedettävällä toksisuusprofiililla I vaiheen tutkimuksessa (SABCS 2007). Tämän tutkimuksen perusteella paklitakselin ja sunitinibin vaiheen III tutkimus on meneillään. Lisäksi gemsitabiinin ja sunitinibin yhdistelmän I vaiheen tutkimukset ovat meneillään.

Sekä PG-yhdistelmähoitojen merkittävän aktiivisuuden perusteella neoadjuvantti- ja metastaattisissa olosuhteissa että sunitinibi-paklitakselin ja sunitinibi-gemsitabiinin yhdistelmähoitojen faasin I kokeiden perusteella aiomme suorittaa IB/II-vaiheen tutkimuksen primaarisesta kemoterapiasta sunitinibillä. paklitakseli ja gemsitabiini potilailla, joilla on HER2-negatiivinen vaiheen II/III rintasyöpä. Tämän vaiheen IB/II tutkimuksen tavoitteena on määrittää suositeltu annos ja suurin siedettävä paklitakselin ja gemsitabiinin annos yhdessä sunitinibin kanssa ja tutkia tämän yhdistelmän aktiivisuutta preoperatiivisena kemoterapiana potilailla, joilla on HER2-negatiivinen operoitava rintasyöpä.