Phase-Ib/II-Studie zur primären Chemotherapie mit Paclitaxel, Gemcitabin und Sunitinib (PGS)

Im Gegensatz zur adjuvanten Chemotherapie führt die primäre (präoperative) Chemotherapie zu einer Verkleinerung des Tumors und ermöglicht es mehr Patienten, Kandidaten für eine konservative Operation zu werden und eine Mastektomie zu vermeiden. Es handelt sich außerdem um einen In-vivo-Chemosensitivitätstest und das Ergebnis ist ein prädiktiver Marker für klinische Ergebnisse.

Paclitaxel hat sich als wirksames Mittel bei der Behandlung von Brustkrebs erwiesen. Gemcitabin ist ein Cytosin-Arabinosid-Prodrug-Analogon und zeigt als Einzelwirkstoff mit sehr geringer Toxizität Ansprechraten von 15 % bis 46 %. Die Kombination von Paclitaxel und Gemcitabin (PG) führte bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs zu einer Verbesserung der objektiven Ansprechrate, der Zeit bis zur Progression und des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie. Darüber hinaus zeigten primäre Chemotherapien mit PG und PGH (PG + Trastuzumab) in Phase-II-Studien, die am National Cancer Center in Korea durchgeführt wurden (ASCO 2007 bzw. SABCS 2008), eine signifikante Aktivität und eine sehr geringe Toxizität.

Sunitinib ist ein oraler niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor, der eine starke antiangiogene und antitumorale Wirkung aufweist. Sunitinib ist ein rational entwickeltes kleines Molekül, das Mitglieder der Split-Kinase-Domänenfamilie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) hemmt, einschließlich der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGFs) Typ 1, 2 und 3, des Platelet-Derived Growth Factor Receptors (PDGFR). -α und -β, Stammzellfaktorrezeptor (KIT), Koloniestimulierender Faktor 1-Rezeptor (CSF-1R), Fms-ähnliche Tyrosinkinase (FLT-3) und Gliazelllinien-abgeleiteter neurotropher Faktorrezeptor (RET). Die Hemmung dieser RTKs blockiert die Signalübertragung und beeinflusst dadurch viele Prozesse, die an Tumorwachstum, Tumorprogression, Metastasierung und Angiogenese beteiligt sind. Die Angiogenese spielt eine entscheidende Rolle beim Wachstum und der Metastasierung solider Tumoren. Es liegen präklinische und indirekte klinische Beweise vor, die die Rolle der Neoangiogenese bei der Pathogenese und dem Fortschreiten von Brustkrebs belegen. Die Neovaskularisierung von Brustkrebs, gemessen an einer Zunahme der Mikrogefäßdichte, korreliert mit dem Ausmaß der Erkrankung und ist mit einer Gefäßinvasion des Tumors verbunden, einer Voraussetzung für die Bildung von durch Blut übertragenen Metastasen. Die VEGFR-Signalübertragung ist auch an der Pathobiologie von Brustkrebs beteiligt. Brustkrebspatientinnen weisen hohe Werte an zirkulierendem VEGF auf, und andere RTKs sind sehr wahrscheinlich an der Pathogenese von Brustkrebs beteiligt.

Interessanterweise ergab eine Phase-II-Studie (Studie A6181002) mit Sunitinib als Einzelwirkstoff (50 mg/Tag im Zeitplan 4/2) bei Brustkrebspatientinnen mit Anthracyclin- und Taxan-refraktärer metastasierender Erkrankung eine Ansprechrate von etwa 14 % bei 51 auswertbaren Patienten Patienten, was zu einer zusätzlichen Rückstellung führt.

Bei Kombination von Sunitinib mit Paclitaxel wurde in einer Phase-I-Studie eine signifikante Aktivität mit einem tolerierbaren Toxizitätsprofil festgestellt (SABCS 2007). Basierend auf dieser Studie läuft derzeit eine Phase-III-Studie mit Paclitaxel und Sunitinib. Darüber hinaus laufen derzeit Phase-I-Studien zur Kombination von Gemcitabin und Sunitinib.

Basierend sowohl auf der signifikanten Aktivität von PG-Kombinationsschemata im neoadjuvanten und metastasierten Umfeld als auch auf den Phase-I-Studien zu Kombinationsschemata mit Sunitinib-Paclitaxel und Sunitinib-Gemcitabin planen wir die Durchführung einer Phase-IB/II-Studie zur primären Chemotherapie mit Sunitinib. Paclitaxel und Gemcitabin bei Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs im Stadium II/III. Das Ziel dieser Phase-IB/II-Studie besteht darin, die empfohlene Dosis und die maximal tolerierbare Dosis von Paclitaxel und Gemcitabin in Kombination mit Sunitinib zu definieren und die Aktivität dieser Kombination als präoperative Chemotherapie bei Patientinnen mit HER2-negativem operablem Brustkrebs zu untersuchen.