Fase Ib/II undersøgelse af primær kemoterapi med paclitaxel, gemcitabin og sunitinib (PGS)

I modsætning til adjuverende kemoterapi vil primær (præoperativ) kemoterapi formindske tumoren og give flere patienter mulighed for at blive kandidater til konservativ kirurgi og undgå mastektomi. Det er også en in vivo kemosensitivitetstest, og resultatet er en prædiktiv markør for kliniske resultater.

Paclitaxel har vist sig at være et effektivt middel til behandling af brystkræft. Gemcitabin er en cytosin-arabinosid prodrug-analog og viser responsrater på 15 % til 46 % som et enkelt middel med meget lav toksicitet. Kombinationen af ​​paclitaxel og gemcitabin (PG) resulterede i forbedring i objektiv responsrate, tid til progression og samlet overlevelse sammenlignet med paclitaxel monoterapi hos patienter med metastaserende brystkræft. Derudover viste primære kemoterapier med PG og PGH (PG + trastuzumab) signifikant aktivitet og meget lav toksicitet i fase II undersøgelser udført ved National Cancer Center, Korea (henholdsvis ASCO 2007 og SABCS 2008).

Sunitinib er en oral lille molekylær tyrosinkinasehæmmer, der udviser potent anti-angiogene og antitumoraktivitet. Sunitinib er et rationelt designet lille molekyle, der hæmmer medlemmer af split-kinase-domænefamilien af ​​receptortyrosinkinaser (RTK'er), herunder de vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGF'er) type 1, 2 og 3, blodplade-afledt vækstfaktorreceptor (PDGFR) -α og -β, stamcellefaktorreceptor (KIT), kolonistimulerende faktor 1-receptor (CSF-1R), Fms-lignende tyrosinkinase (FLT-3) og glialcellelinjeafledt neurotrofisk faktorreceptor (RET). Hæmning af disse RTK'er blokerer signaltransduktion og påvirker derved mange af processen involveret i tumorvækst, -progression, metastase og angiogenese. Angiogenese spiller en afgørende rolle i væksten og metastasen af ​​solide tumorer. Præklinisk og indirekte klinisk bevis har akkumuleret for at understøtte neo-angiogenesens rolle i patogenesen og progressionen af ​​brystkræft. Brystkræft neo-vaskularisering, som målt ved en stigning i mikrokardensitet, er korreleret med omfanget af sygdommen og er forbundet med vaskulær invasion af tumoren, en forudsætning for blodbåren metastaser. VEGFR-signalering er også impliceret i patobiologien af ​​brystkræft. Brystkræftpatienter udviser høje niveauer af cirkulerende VEGF, og andre RTK'er er meget sandsynligt impliceret i brystkræftpatogenese.

Interessant nok afslørede et fase II-studie (Studie A6181002) af single-agent sunitinib (50 mg/d i skema 4/2) hos brystkræftpatienter med antracyklin- og taxan-refraktær metastatisk sygdom en responsrate på ca. 14 % hos 51 vurderede patienter, hvilket fører til yderligere optjening.

Når sunitinib kombineres med paclitaxel, blev signifikant aktivitet bemærket med tolerabel toksicitetsprofil i et fase I-forsøg (SABCS 2007). Baseret på dette forsøg er fase III forsøg med paclitaxel og sunitinib i gang. Derudover er fase I-forsøg med gemcitabin og sunitinib-kombination i gang.

Baseret både på den signifikante aktivitet af PG-kombinationsregimer i neoadjuverende og metastatiske omgivelser og på fase I-forsøgene med kombinationsregimer med sunitinib-paclitaxel og sunitinib-gemcitabin, planlægger vi at udføre et fase IB/II-studie af primær kemoterapi med sunitinib, paclitaxel og gemcitabin hos patienter med HER2-negativ stadium II/III brystkræft. Målet med dette fase IB/II studie er at definere den anbefalede dosis og den maksimale tolerable dosis af paclitaxel og gemcitabin i kombination med sunitinib, og udforske aktiviteten af ​​denne kombination som præoperativ kemoterapi hos patienter med HER2-negativ operationel brystkræft.