紫杉醇、吉西他滨和舒尼替尼初级化疗的 Ib/II 期研究 (PGS)

与辅助化疗不同，主要（术前）化疗会缩小肿瘤，让更多患者成为保守手术的候选人，避免乳房切除术。 它也是一种体内化学敏感性测试，其结果是临床结果的预测指标。

紫杉醇已被证明是治疗乳腺癌的有效药物。 吉西他滨是一种阿糖胞苷前体药物类似物，单药反应率为 15% 至 46%，毒性极低。 与紫杉醇单药治疗相比，紫杉醇和吉西他滨 (PG) 联合用药可改善转移性乳腺癌患者的客观缓解率、进展时间和总生存期。 此外，在韩国国家癌症中心进行的 II 期研究中，使用 PG 和 PGH（PG + 曲妥珠单抗）的主要化疗显示出显着的活性和非常低的毒性（分别为 ASCO 2007 和 SABCS 2008）。

舒尼替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有强大的抗血管生成和抗肿瘤活性。 舒尼替尼是一种合理设计的小分子，可抑制受体酪氨酸激酶 (RTK) 分裂激酶结构域家族的成员，包括血管内皮生长因子 (VEGF) 1、2 和 3 型、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) -α 和 -β、干细胞因子受体 (KIT)、集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R)、Fms 样酪氨酸激酶 (FLT-3) 和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体 (RET)。 抑制这些 RTK 会阻断信号转导，从而影响许多与肿瘤生长、进展、转移和血管生成有关的过程。 血管生成在实体瘤的生长和转移中起着至关重要的作用。 已积累的临床前和间接临床证据支持新血管生成在乳腺癌发病机制和进展中的作用。 通过微血管密度的增加来衡量的乳腺癌新血管形成与疾病的程度相关，并且与肿瘤的血管浸润有关，这是血源性转移的先决条件。 VEGFR 信号也涉及乳腺癌的病理生物学。 乳腺癌患者表现出高水平的循环 VEGF 和其他 RTK 很可能与乳腺癌发病机制有关。

有趣的是，在蒽环类药物和紫杉类药物难治性转移性疾病乳腺癌患者中使用单药舒尼替尼（50 mg/d，附表 4/2）的 II 期研究（研究 A6181002）显示，在 51 名可评估的患者中，缓解率约为 14%患者，导致额外的应计费用。

当舒尼替尼与紫杉醇联合使用时，在 I 期试验 (SABCS 2007) 中发现了显着的活性和可耐受的毒性。 基于该试验，紫杉醇和舒尼替尼的 III 期试验正在进行中。 此外，吉西他滨和舒尼替尼组合的 I 期试验正在进行中。

基于 PG 联合方案在新辅助治疗和转移性治疗中的显着活性以及舒尼替尼-紫杉醇和舒尼替尼-吉西他滨联合方案的 I 期试验，我们计划开展舒尼替尼初级化疗的 IB/II 期研究， HER2 阴性 II/III 期乳腺癌患者的紫杉醇和吉西他滨。 这项 IB/II 期研究的目的是确定紫杉醇和吉西他滨联合舒尼替尼的推荐剂量和最大耐受剂量，并探索这种联合疗法作为 HER2 阴性可手术乳腺癌患者术前化疗的活性。