Estudio de fase Ib/II de quimioterapia primaria con paclitaxel, gemcitabina y sunitinib (PGS)

A diferencia de la quimioterapia adyuvante, la quimioterapia primaria (preoperatoria) reducirá el tamaño del tumor y permitirá que más pacientes sean candidatas para la cirugía conservadora y eviten la mastectomía. También es una prueba de quimiosensibilidad in vivo y el resultado es un marcador predictivo de resultados clínicos.

Paclitaxel ha demostrado ser un agente eficaz en el tratamiento del cáncer de mama. La gemcitabina es un análogo de profármaco de arabinósido de citosina y muestra tasas de respuesta del 15 % al 46 % como agente único con toxicidad muy baja. La combinación de paclitaxel y gemcitabina (PG) dio como resultado una mejora en la tasa de respuesta objetiva, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia general en comparación con la monoterapia con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico. Además, las quimioterapias primarias con PG y PGH (PG + trastuzumab) mostraron una actividad significativa y una toxicidad muy baja en estudios de fase II realizados en el Centro Nacional del Cáncer de Corea (ASCO 2007 y SABCS 2008, respectivamente).

Sunitinib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa de pequeño peso molecular que muestra una potente actividad antiangiogénica y antitumoral. Sunitinib es una molécula pequeña diseñada racionalmente que inhibe a los miembros de la familia de receptores de tirosina cinasas (RTK) del dominio de la cinasa dividida, incluidos los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) tipos 1, 2 y 3, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) -α y -β, receptor del factor de células madre (KIT), receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1R), tirosina quinasa similar a Fms (FLT-3) y receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (RET). La inhibición de estos RTK bloquea la transducción de señales, lo que afecta muchos de los procesos involucrados en el crecimiento, la progresión, la metástasis y la angiogénesis del tumor. La angiogénesis juega un papel vital en el crecimiento y la metástasis de los tumores sólidos. Se ha acumulado evidencia clínica preclínica e indirecta para respaldar el papel de la neoangiogénesis en la patogénesis y progresión del cáncer de mama. La neovascularización del cáncer de mama, medida por un aumento en la densidad de los microvasos, se correlaciona con la extensión de la enfermedad y se asocia con la invasión vascular del tumor, un requisito previo para la metástasis transmitida por la sangre. La señalización de VEGFR también está implicada en la patobiología del cáncer de mama. Los pacientes con cáncer de mama exhiben altos niveles de VEGF circulante y es muy probable que otros RTK estén implicados en la patogénesis del cáncer de mama.

Curiosamente, un estudio de fase II (Estudio A6181002) de sunitinib como agente único (50 mg/d en el programa 4/2) en pacientes con cáncer de mama con enfermedad metastásica refractaria a antraciclinas y taxanos reveló una tasa de respuesta de aproximadamente el 14 % en 51 pacientes evaluables. pacientes, lo que lleva a una acumulación adicional.

Cuando sunitinib se combina con paclitaxel, se observó una actividad significativa con un perfil de toxicidad tolerable en un ensayo de fase I (SABCS 2007). Sobre la base de este ensayo, el ensayo de fase III de paclitaxel y sunitinib está en curso. Además, los ensayos de fase I de la combinación de gemcitabina y sunitinib están en curso.

Basándonos tanto en la actividad significativa de los regímenes combinados de PG en el entorno neoadyuvante y metastásico como en los ensayos de fase I de regímenes combinados con sunitinib-paclitaxel y sunitinib-gemcitabina, planeamos realizar un estudio de fase IB/II de quimioterapia primaria con sunitinib, paclitaxel y gemcitabina en pacientes con cáncer de mama en estadio II/III HER2 negativo. El objetivo de este estudio de fase IB/II es definir la dosis recomendada y la dosis máxima tolerable de paclitaxel y gemcitabina en combinación con sunitinib, y explorar la actividad de esta combinación como quimioterapia preoperatoria en pacientes con cáncer de mama operable HER2 negativo.