転移性または手術で切除できない乳がん患者の治療におけるRO4929097とビスモデギブ

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された転移性または切除不能な局所進行性乳がんを患い、標準的な治療法または緩和策が存在しないか、もはや効果がなくなっている女性でなければなりません。
• 患者はヒト上皮成長因子受容体 2 (Her-2) が発現していない必要があります (免疫組織化学 [IHC] が 0 または 1+ の場合、蛍光 in situ [FISH] 比が 2 未満、IHC 2+ の場合、FISH 比が 2 未満である必要があります)。 2.0); MTDが決定されると、拡大段階はエストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、およびHER2陰性（すなわち、 「トリプルネガティブ」）病気。 Her-2 は上記のように評価されます。腫瘍細胞核の免疫ペルオキシダーゼ染色が 5% 未満の場合、ER および PR は陰性とみなされます。
• 患者はRECISTガイドラインに従って測定可能な疾患、または評価可能な（測定不可能な）疾患を患っていなければなりません
• 患者は腫瘍にアクセスでき、16 または 18 ゲージの針を 4 ～ 6 回通す連続生検に適している必要があります。
• 患者は東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%) でなければなりません。

• 以前の治療法:

  • 患者は、転移性または局所進行性乳がんに対する過去の全身療法が少なくとも 1 回は失敗していなければなりません
  • 重要: 慢性グレード 1 または 2 の毒性を持つ患者は、研究主任の裁量により適格となる場合があります (例: グレード 2 の化学療法誘発性神経障害)。進行中のあらゆるグレードの脱毛症の患者が対象となることに注意してください。
  • 化学療法: 事前の化学療法は許可されます。患者は治験治療開始前の3週間に化学療法を受けてはならず、以前の化学療法による急性影響から完全に回復していなければならない。患者は治験治療開始前6週間ニトロソウレアまたはマイトマイシンCを服用してはなりません
  • 放射線: 事前の放射線治療は許可されています。患者は治験治療開始前の3週間以内に最小限の放射線療法（=総骨髄量の5％未満）を受けていてはなりません。それ以外の場合、患者は治験治療開始前の 4 週間以内に放射線療法 (総骨髄量の > 5%) を受けていてはなりません。以前に総骨髄量の50％以上の放射線照射を受けた患者は除外される
  • その他の治療法: 以前の実験的 (食品医薬品局 [FDA] が承認していない) 治療法および免疫療法は許可されます。患者は、治験治療開始前の 30 日間または薬物の 5 半減期の間、これらの治療を受けてはならず、これらの治療の急性影響から完全に回復していなければなりません。ガンマセクレターゼまたはヘッジホッグ阻害剤のいずれかによる以前の治療を受けた患者は、この研究への参加から除外されます。
  • 患者は同種幹細胞移植を受けてはなりません
• 患者は、治験責任医師の意見により、安全な治療を妨げる併存疾患を患っていてはなりません
• 患者は活動性の感染症や 38.5 度を超える発熱があってはなりません (C)
• 患者はヒト免疫不全ウイルス（HIV）+、B型肝炎+、またはC型肝炎+（治療中または以前の治療を受けている）であってはなりません
• すべての患者は、薬力学および薬理ゲノミクスの相関研究に使用するために、アーカイブ組織ブロックまたはアーカイブ組織ブロック（約 10 切片）からのパラフィン サンプルを提供する必要があります。
• 患者は研究目的で合計 3 回の連続生検を受けることに同意する必要があります
• 脳転移のある患者は、治療を受けて状態が1か月以上安定している場合に対象となる
• 患者の余命は12週間を超えていなければなりません
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 (PLT) >= 100,000/mcL
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 x 正常値の上限 (ULN)。肝転移がある場合、=< 5 x ULN
• アルカリホスファターゼ =< 2.0 x ULN;骨または肝臓に転移がある場合、=< 5 x ULN
• ビリルビン =< 1.5 x ULN
• クレアチニン =< 1.5 x ULN、または計算または測定されたクレアチニン クリアランス >= 60 mL/min/1.73 クレアチニンが施設内基準値を超える患者の場合は m^2

• 妊娠の可能性のある女性は、治験参加の少なくとも4週間前、治験参加期間中、および治療後少なくとも12か月間、2種類の避妊法（バリア避妊法とその他の避妊法）を使用しなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間、および研究参加後 12 か月間、女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、患者は直ちに主治医に通知する必要があります。

  • 妊娠検査: 妊娠の可能性のある女性は、RO4929097 または GDC-0449 (血清) の初回投与前の 10 ～ 14 日以内かつ 24 時間以内に、血清妊娠検査が陰性であること (感度が少なくとも 25 mIU/mL) を受ける必要があります。または尿）;妊娠検査（血清または尿）は、治験薬投与前の24時間以内に、月経周期が規則的であれば周期ごとに、治験期間中周期が不規則であれば2週間ごとに実施されます。尿検査が陽性である場合は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。治験薬を調剤する前に、治験責任医師は、患者による 2 つの避妊法の使用、妊娠検査陰性の日付を確認および文書化し、RO4929097 および GDC-0449 の催奇形性の可能性についての患者の理解を確認する必要があります。

  • 妊娠の可能性のある女性患者は次のように定義されます。

    • 定期的な月経がある患者さん
    • 初経後の無月経、不規則な周期、または消退出血を防ぐ避妊法を使用している患者
    • 卵管結紮を受けた女性

  • 女性患者は、以下の理由により、妊娠の可能性がないとみなされる場合があります。

    • 患者は両側卵管卵巣摘出術または両側卵巣摘出術を伴う腹部子宮全摘出術を受けている
    • 患者は医学的に閉経状態(月経がない状態)が24か月連続であることが確認されている
    • 思春期前の女性。まだ月経が始まっていない若い女性患者の親または保護者は、月経が始まっていないことを確認する必要があります。研究中に若い女性患者が初潮を迎えた場合、その時点から彼女は出産の可能性のある女性とみなされます。
• 患者は理解する能力があり、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲がなければなりません
• 患者は、Bazett の式を使用した心電図 (ECG) で測定した補正 QT (QTc) 間隔が男性で =< 450 ミリ秒、女性で =< 470 ミリ秒でなければなりません。

除外基準:

• 研究参加前3週間以内（総骨髄量の5％を超える放射線療法を受けた場合は4週間、ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または毒性から回復していない患者以前の治療に関連する人はこの研究に参加する資格がありません。第 0 相試験などの単回または限定投与試験の一環として GDC-0449 または RO4929097 を投与された患者は、以前に GDC-0449 または RO4929097 を受けていたという理由だけで、必ずしもこの試験への参加から除外されるべきではありません。
• 患者は、過去 30 日間または薬剤の 5 半減期以内に他の治験薬の投与を受けていないことが認められ、これらの治験治療による急性影響から完全に回復していなければなりません。
• 患者はガンマセクレターゼまたはヘッジホッグ阻害剤による以前の治療を受けてはなりません
• 抗不整脈薬またはQTcを延長することが知られているその他の薬剤の投与が必要な患者
• 患者は、支持療法のために処方されるが潜在的に抗がん効果がある可能性のある薬剤（つまり、 酢酸メゲストロール、ビスホスホネート）;これらの薬剤はこの研究に登録する 1 か月前に開始されていなければなりません
• 発作の既往歴のある患者
• 活動性脳転移が既知である患者は、この臨床試験から除外されます。過去に治療を受けた脳転移のある患者（治療を受け、1か月以上安定している）は、発作を伴っていないこと、および研究参加前のベースライン脳磁気共鳴画像法（MRI）スキャンで現時点で進行性脳の証拠が示されていないことを条件として許可される。転移
• 成長因子サポート（例: ネウラスタ、ネウポゲン）
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は対象外
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親が GDC-0449 または RO4929097 で治療を受けている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 吸収不良症候群または腸管での吸収を妨げるその他の症状のある患者。患者は錠剤を飲み込める必要があります
• 活動性ウイルス性肝炎またはその他の肝炎または肝硬変を含む、臨床的に活動性の肝疾患を患っている患者は参加資格がありません。
• 適切な電解質補給にもかかわらず、施設の正常下限未満と定義された制御されていない低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症または低カリウム血症の患者は、この研究から除外されます。

• GDC はシトクロム P450 2C9 (CYP2C9) 阻害剤です。 CYP2C9 は、ワルファリン ナトリウム (クマジン) を不活性代謝産物に代謝する酵素です。ワルファリン抗凝固療法を受けている患者さんは、以下の 4 つの基準を満たす限り参加できます。

  • 安定したワルファリンの投与量で治療効果があります
  • 国際正規化比率 (INR) の目標範囲は 3 以下です。
  • 毎週の INR 検査で監視されています
  • 彼らには活動性の出血や出血のリスクが高い病的状態はありません。
  • エノキサパリン (Lovenox) やフォンダパリヌクス (Arixtra) などの他の抗凝固薬も許可されています。
• RO4929097 および GDC-0449 を CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、および CYP3A4 基質と同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である薬剤を同時に服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬剤に切り替える必要があります。研究者は、別のエージェントに切り替え、患者がこの研究に参加する適格性を評価するためにあらゆる努力をします。
• Bazett の式を使用した ECG によるベースライン QTc > 450 ミリ秒、女性の QTc > 470 ミリ秒
• アクセス可能な腫瘍がない患者、または連続生検を拒否した患者