RO4929097 und Vismodegib bei der Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs, der metastasiert ist oder durch eine Operation nicht entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Bei den Patientinnen muss es sich um Frauen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs handeln, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Die Patienten müssen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (Her-2) nicht exprimieren (bei Immunhistochemie [IHC] 0 oder 1+; Fluoreszenz-in-situ-Verhältnis [FISH] kleiner als 2; bei IHC 2+ muss das FISH-Verhältnis kleiner sein als 2,0); Sobald die MTD bestimmt wurde, wird die Expansionsphase auf Patienten mit Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2-negativ (d. h. „dreifach negative“) Krankheit; Her-2 wird wie oben bewertet; ER und PR gelten als negativ, wenn die Immunperoxidase-Färbung der Tumorzellkerne < 5 % beträgt.
• Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST-Richtlinien oder eine auswertbare (nicht messbare) Krankheit haben
• Bei den Patienten MUSS der Tumor zugänglich und für eine Serienbiopsie mit 4–6 Durchgängen einer 16- oder 18-Gauge-Nadel geeignet sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) haben.

• Vorherige Therapie:

  • Bei den Patientinnen muss mindestens eine vorherige systemische Therapie gegen metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Brustkrebs versagt haben
  • WICHTIG: Patienten mit chronischer Toxizität Grad 1 oder 2 können nach Ermessen des Hauptprüfers (z. B. Chemoinduzierte Neuropathie Grad 2); Bitte beachten Sie, dass Patienten mit anhaltender Alopezie jeglichen Grades teilnahmeberechtigt sind
  • Chemotherapie: Eine vorherige Chemotherapie ist zulässig; Die Patienten dürfen vor Beginn der Studienbehandlung drei Wochen lang keine Chemotherapie erhalten haben und müssen sich vollständig von den akuten Auswirkungen einer vorherigen Chemotherapie erholt haben. Die Patienten dürfen 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben
  • Bestrahlung: Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig; Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine minimale Strahlentherapie (= < 5 % ihres gesamten Markvolumens) erhalten haben. andernfalls dürfen die Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie (> 5 % ihres gesamten Markvolumens) erhalten haben; Patienten, die zuvor eine Bestrahlung von 50 % oder mehr ihres gesamten Knochenmarkvolumens erhalten haben, werden ausgeschlossen
  • Andere Therapien: Vorherige experimentelle (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene) Therapien und Immuntherapien sind zulässig; Die Patienten dürfen diese Therapien 30 Tage lang oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung nicht erhalten haben und müssen sich von allen akuten Auswirkungen dieser Therapien vollständig erholt haben. Patienten, die zuvor entweder mit einem Gamma-Sekretase- oder Hedgehog-Inhibitor behandelt wurden, werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
  • Die Patienten dürfen keine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
• Patienten dürfen keine Komorbidität(en) haben, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Behandlung verhindern
• Die Patienten dürfen keine aktive Infektion oder Fieber > 38,5 Grad Celsius (C) haben.
• Die Patienten dürfen kein humanes Immundefizienzvirus (HIV)+, Hepatitis B+ oder Hepatitis C+ haben (aktive oder vorherige Behandlung).
• Alle Patienten müssen einen archivierten Gewebeblock oder eine Paraffinprobe aus einem archivierten Gewebeblock (ca. 10 Abschnitte) zur Verwendung in pharmakodynamischen und pharmakogenomischen Korrelationsstudien bereitstellen
• Die Patienten müssen zustimmen, sich zu Forschungszwecken insgesamt drei Serienbiopsien zu unterziehen
• Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn der Zustand behandelt und für >= 1 Monat stabil ist
• Die Lebenserwartung der Patienten muss mehr als 12 Wochen betragen
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcL
• Blutplättchen (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Lebermetastasen vorhanden sind, =< 5 x ULN
• Alkalische Phosphatase =< 2,0 x ULN; wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ODER berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatinin über dem institutionellen Normalwert

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach der Studienteilnahme, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren

  • Schwangerschaftstests: Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10–14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 oder GDC-0449 (Serum) einen negativen Serumschwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben oder Urin); ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird in jedem Zyklus durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen während der Studie innerhalb des 24-Stunden-Zeitraums vor der Verabreichung des Studienmedikaments unregelmäßig sind; ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe des Studienmedikaments muss der Prüfer die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, das Datum des negativen Schwangerschaftstests angeben und bestätigen, dass die Patientin das teratogene Potenzial von RO4929097 und GDC-0449 versteht

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter werden wie folgt definiert:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten nach Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder Anwendung einer Verhütungsmethode, die eine Entzugsblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Aus folgenden Gründen kann davon ausgegangen werden, dass Patientinnen NICHT im gebärfähigen Alter sind:

    • Bei der Patientin wurde eine totale abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie durchgeführt
    • Es wurde medizinisch bestätigt, dass sich die Patientin 24 aufeinanderfolgende Monate lang in den Wechseljahren (keine Menstruation) befand
    • Frauen vor der Pubertät; Die Eltern oder Erziehungsberechtigten junger Patientinnen, bei denen die Menstruation noch nicht eingesetzt hat, sollten sicherstellen, dass die Menstruation noch nicht eingesetzt hat. Erreicht eine junge Patientin während der Studie die Menarche, gilt sie ab diesem Zeitpunkt als Frau im gebärfähigen Alter
• Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und muss dazu bereit sein
• Patienten müssen ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) von =< 450 ms bei Männern und ein QTc =< 470 ms bei Frauen haben, gemessen durch Elektrokardiogramm (EKG) unter Verwendung der Bazett-Formel

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (4 Wochen für diejenigen, die eine Strahlentherapie von > 5 % ihres gesamten Markvolumens erhielten; 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Toxizitäten erholt haben im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt; Patienten, denen GDC-0449 oder RO4929097 im Rahmen einer Einzeldosisstudie oder einer Studie mit begrenzter Dosierung, wie z. B. einer Phase-0-Studie, verabreicht wurde, sollten nicht unbedingt von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen werden, nur weil sie zuvor GDC-0449 oder RO4929097 erhalten haben
• Die Patienten dürfen innerhalb der letzten 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels keine anderen Prüfpräparate erhalten haben und müssen sich vollständig von den akuten Auswirkungen dieser Prüftherapien erholt haben
• Die Patienten dürfen zuvor weder mit einem Gamma-Sekretase- noch mit einem Hedgehog-Inhibitor behandelt worden sein
• Patienten mit Bedarf an Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern
• Patienten dürfen während dieser Studie keine andere Krebstherapie erhalten (zytotoxische, biologische, strahlentherapeutische oder hormonelle Therapie, mit Ausnahme von Ersatztherapien), mit Ausnahme von Medikamenten, die zur unterstützenden Behandlung verschrieben werden, aber möglicherweise eine krebshemmende Wirkung haben können (d. h. Megestrolacetat, Bisphosphonate); Diese Medikamente müssen einen Monat vor der Aufnahme in diese Studie eingenommen worden sein
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Anfällen
• Patienten mit bekannten aktiven Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (behandelt und stabil für >= 1 Monat) sind zugelassen, vorausgesetzt, dass sie nicht von Anfällen begleitet waren und dass eine grundlegende Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns vor Studienbeginn keine aktuellen Hinweise auf eine progressive Hirnmetastasierung zeigt Metastasen
• Jeder Patient, der eine chronische Aufrechterhaltung der Anzahl weißer Blutkörperchen oder Granulozyten durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren (z. B. Neulasta, Neupogen)
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit GDC-0449 oder RO4929097 behandelt wird
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten mit klinisch aktiver Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis oder Leberzirrhose, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz ausreichender Elektrolytergänzung unter der unteren Normgrenze der Einrichtung liegt, sind von dieser Studie ausgeschlossen

• GDC ist ein Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9)-Inhibitor; CYP2C9 ist ein Enzym, das Warfarin-Natrium (Coumadin) in einen inaktiven Metaboliten umwandelt; Patienten, die eine Warfarin-Antikoagulation erhalten, dürfen teilnehmen, solange sie die folgenden 4 Kriterien erfüllen:

  • Sie wirken bei einer stabilen Warfarin-Dosis therapeutisch
  • Ihr Zielbereich für die International Normalised Ratio (INR) beträgt nicht mehr als 3
  • Sie werden durch wöchentliche INR-Tests überwacht
  • Sie haben keine aktive Blutung oder einen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt.
  • Andere Antikoagulanzien, einschließlich Enoxaparin (Lovenox) und Fondaparinux (Arixtra), sind ebenfalls zulässig
• Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 und GDC-0449 gleichzeitig mit CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Substraten verabreicht werden. Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um mögliche Risiken zu minimieren; Die Prüfer werden alle Anstrengungen unternehmen, um auf ein anderes Mittel umzusteigen und die Eignung des Patienten für die Teilnahme an dieser Studie zu beurteilen
• Basis-QTc > 450 ms bei Männern und QTc > 470 ms bei Frauen gemäß EKG unter Verwendung der Bazett-Formel
• Patienten ohne zugänglichen Tumor oder die Serienbiopsien ablehnen