RO4929097 és Vismodegib áttétes vagy műtéttel nem eltávolítható emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek olyan nőknek kell lenniük, akiknek szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott emlőrákja van, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.
• A betegeknek a humán epidermális növekedési faktor 2-es receptorát (Her-2) nem kell expresszálni (ha az immunhisztokémia [IHC] 0 vagy 1+; a fluoreszcens in situ [FISH] arány kisebb, mint 2; ha az IHC 2+, a FISH aránynak kisebbnek kell lennie, mint 2,0); az MTD meghatározása után az expanziós fázis az ösztrogénreceptor (ER), progeszteronreceptor (PR) és HER2 negatív (pl. "hármas negatív") betegség; A Her-2 értékelése a fentiek szerint történik; Az ER és a PR negatívnak tekinthető, ha a tumorsejtmagok immunoperoxidázos festődése < 5%
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST-irányelvek szerint vagy értékelhető (nem mérhető) betegségben
• A betegeknek hozzáférhető tumorral KELL rendelkezniük, és alkalmasnak kell lenniük sorozatbiopsziára, 4-6 alkalommal 16-os vagy 18-as tűvel.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státuszának kell lennie =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Előzetes terápia:

  • A betegeknek legalább 1 korábbi szisztémás terápia sikertelennek kell lennie metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott emlőrák miatt
  • FONTOS: A krónikus 1-es vagy 2-es fokozatú toxicitásban szenvedő betegek a vizsgálatvezető belátása szerint jogosultak lehetnek (pl. 2. fokozatú kemo-indukált neuropátia); vegye figyelembe, hogy a folyamatban lévő, bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek is jogosultak lesznek
  • Kemoterápia: előzetes kemoterápia megengedett; a betegek nem részesülhetnek kemoterápiában a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hétig, és teljesen felépülniük kell bármely korábbi kemoterápia akut hatásaiból; a betegek nem kaphattak nitrozoureát vagy mitomicin C-t 6 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  • Besugárzás: előzetes sugárterápia megengedett; a betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül nem részesültek minimális sugárkezelésben (= a teljes csontvelő térfogatának < 5%-a); ellenkező esetben a betegek nem részesültek sugárkezelésben (a teljes csontvelő térfogatának > 5%-a) a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül; Azok a betegek, akik korábban teljes csontvelő-térfogatuk legalább 50%-át sugározták, kizárásra kerülnek
  • Egyéb terápiák: előzetes kísérleti (nem Food and Drug Administration [FDA] által jóváhagyott) terápiák és immunterápiák megengedettek; a betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napig vagy a gyógyszer öt felezési idejéig nem részesülhetnek ezekben a terápiákban, és teljes mértékben fel kell gyógyulniuk e terápiák akut hatásaiból; azokat a betegeket, akik korábban gamma-szekretáz- vagy hedgehog-gátlóval kezeltek, kizárják a vizsgálatból
  • A betegek nem részesülhetnek allogén őssejt-transzplantációban
• A betegeknek nem lehetnek olyan társbetegségei, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megakadályozzák a biztonságos kezelést.
• A betegeknek nem lehetnek aktív fertőzései vagy 38,5 Celsius-foknál magasabb láza.
• A betegek nem lehetnek humán immundeficiencia vírus (HIV)+, hepatitis B+ vagy hepatitis C+ (aktív vagy korábbi kezelés)
• Minden betegnek archivális szövetblokkot vagy paraffinmintát kell benyújtania az archív szövetblokkból (körülbelül 10 metszet) a farmakodinámiás és farmakogenomikai korrelatív vizsgálatokhoz
• A betegeknek bele kell egyezniük, hogy kutatási célból összesen három sorozatos biopszián esnek át
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor lesznek alkalmasak, ha az állapotuk több mint 1 hónapig kezelt és stabil
• A betegek várható élettartamának 12 hétnél hosszabbnak kell lennie
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék (PLT) >= 100 000/mcL
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN); ha májmetasztázisok vannak jelen, =< 5 x ULN
• alkalikus foszfatáz = < 2,0 x ULN; ha csont- vagy májmetasztázisok vannak jelen, =<5 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY számított vagy mért kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• A fogamzóképes korú nőknek két fogamzásgátlási formát (azaz akadálymentesítő fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.

  • Terhességvizsgálat: a fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) az RO4929097 vagy GDC-0449 (szérum) első adagját megelőző 10-14 napon belül és 24 órán belül. vagy vizelet); terhességi tesztet (szérumot vagy vizeletet) minden ciklusban kell elvégezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen, a vizsgálat ideje alatt a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 24 órán belül; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; a vizsgálati gyógyszer kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette az RO4929097 és a GDC-0449 teratogén potenciálját.

  • A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

    • Rendszeres menstruációjú betegek
    • Menarchát követően amenorrhoeával, szabálytalan ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
    • Petevezeték-lekötésen átesett nők

  • A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

    • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
    • A páciens orvosilag megerősítette, hogy 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
    • Pubertás előtti nőstények; a még meg nem indult fiatal nőbeteg szülőjének vagy gyámjának ellenőriznie kell, hogy a menstruáció még nem kezdődött el; ha egy fiatal nőbeteg a vizsgálat során menstruál, akkor attól kezdve fogamzóképes nőnek kell tekinteni.
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja
• A betegeknél a korrigált QT-intervallumnak (QTc) = < 450 msec férfiaknál és QTc = < 470 msec nőknél a Bazett-képlet alapján elektrokardiogrammal (EKG) mérve.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 3 héten belül kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesültek (4 hét azoknál, akik a teljes csontvelő térfogatának > 5%-át elérő sugárkezelésben részesültek; 6 hét nitrozourea vagy mitomicin C esetében), vagy azok, akik nem gyógyultak fel a toxicitásból korábbi terápiával kapcsolatos személyek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban; Azokat a betegeket, akik egyszeri vagy korlátozott adagolású vizsgálat részeként kaptak GDC-0449-et vagy RO4929097-et, mint például egy fázis 0 vizsgálat, nem feltétlenül zárhatók ki a vizsgálatból kizárólag azért, mert előzetesen megkapták a GDC-0449-et vagy az RO4929097-et.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak semmilyen más vizsgálati szert a gyógyszer előző 30 napjában vagy öt felezési idejében, és teljesen felépülniük kell ezen vizsgálati terápiák akut hatásaiból.
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen sem gamma-szekretáz-, sem sündisznó-gátló kezelésben
• Olyan betegek, akiknél antiarrhythmiás vagy más olyan gyógyszeres kezelésre van szükség, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QTc-t
• A betegek nem kaphatnak semmilyen más rákellenes terápiát (citotoxikus, biológiai, sugárkezelést vagy hormonális terápiát, kivéve pótlás céljából), kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket szupportív kezelésre írnak fel, de potenciálisan rákellenes hatással bírhatnak (pl. megesztrol-acetát, biszfoszfonátok); ezeket a gyógyszereket 1 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt kellett elkezdeni
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok szerepeltek
• Az ismert aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból; előzetesen kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek (kezelt és több mint 1 hónapig stabil) engedélyezettek, feltéve, hogy nem kísérték őket görcsrohamok, és a vizsgálatba való belépés előtt az agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálata nem bizonyítja, hogy az agy progresszív. metasztázisok
• Bármely beteg, akinek a fehérvérsejtszám vagy a granulocitaszám krónikus fenntartására van szüksége növekedési faktor támogatása (pl. Neulasta, Neupogen)
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát GDC-0449-el vagy RO4929097-tel kezelik
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, amelyek zavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• A klinikailag aktív májbetegségben (beleértve az aktív vírusos vagy egyéb hepatitisben vagy cirrhosisban) szenvedő betegek nem jogosultak
• A nem kontrollált hipokalcémiában, hypomagnesaemiában, hyponatraemiában, hypophosphataemiában vagy hypokalaemiában szenvedő betegeket a megfelelő elektrolit-kiegészítés ellenére az intézmény normálértékének alsó határánál kisebbnek határozták meg.

• A GDC egy citokróm P450 2C9 (CYP2C9) inhibitor; A CYP2C9 egy enzim, amely a warfarin-nátriumot (Coumadin) inaktív metabolittá metabolizálja; A warfarin antikoaguláns kezelésben részesülő betegek mindaddig vehetnek részt, amíg megfelelnek a következő 4 kritériumnak:

  • Stabil warfarin dózis mellett terápiás hatásúak
  • A nemzetközi normalizált arány (INR) céltartománya nem haladja meg a 3-at
  • Heti INR-vizsgálattal figyelik őket
  • Nincs aktív vérzésük vagy kóros állapotuk, amely magas vérzési kockázattal járna.
  • Egyéb véralvadásgátló szerek, köztük az enoxaparin (Lovenox) és a fondaparinux (Arixtra) szintén megengedettek.
• Óvatosság szükséges az RO4929097 és a GDC-0449 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 szubsztrátokkal történő egyidejű adagolásakor; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 erős induktorai/gátlói vagy szubsztrátjai, a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében alternatív gyógyszerekre kell váltani; A vizsgálók minden erőfeszítést megtesznek annak érdekében, hogy másik szerre váltsanak, és felmérjék a páciens alkalmasságát a vizsgálatban való részvételre
• A kiindulási QTc > 450 msec férfiaknál és QTc > 470 msec nőknél EKG alapján Bazett képletével
• Betegek, akiknél nincs hozzáférhető daganat, vagy akik megtagadják a sorozatos biopsziát