RO4929097 och Vismodegib vid behandling av patienter med bröstcancer som är metastaserad eller som inte kan tas bort genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara kvinnor med histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad bröstcancer som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienterna måste ha human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (Her-2) icke-uttryckande (om immunhistokemi [IHC] 0 eller 1+; fluorescerande in situ [FISH]-kvot mindre än 2; om IHC 2+ måste FISH-kvoten vara mindre än 2,0); när MTD har bestämts kommer expansionsfasen att begränsas till patienter med östrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) och HER2-negativ (dvs. "trippelnegativ") sjukdom; Her-2 kommer att bedömas enligt ovan; ER och PR anses negativa om immunoperoxidasfärgning av tumörcellkärnor är < 5 %
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST-riktlinjer eller evaluerbar (icke-mätbar) sjukdom
• Patienter MÅSTE ha tumör tillgänglig och lämplig för seriell biopsi med 4-6 pass med en 16 eller 18 gauge nål
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Tidigare terapi:

  • Patienter måste ha misslyckats med minst 1 tidigare systemisk behandling för metastaserad eller lokalt avancerad bröstcancer
  • VIKTIGT: Patienter med kronisk grad 1 eller 2 toxicitet kan vara berättigade enligt huvudutredarens gottfinnande (t.ex. grad 2 kemo-inducerad neuropati); Observera att patienter med pågående alopeci oavsett grad kommer att vara berättigade
  • Kemoterapi: tidigare kemoterapi är tillåten; patienter får inte ha fått kemoterapi under 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas och måste ha full återhämtning från eventuella akuta effekter av tidigare kemoterapi; patienter får inte ha haft nitrosoureas eller mitomycin C under 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjades
  • Strålning: tidigare strålbehandling är tillåten; patienter får inte ha fått minimal strålbehandling (=< 5 % av deras totala märgvolym) inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjades; annars får patienterna inte ha fått strålbehandling (> 5 % av deras totala märgvolym) inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades; patienter som tidigare har fått strålning till 50 % eller mer av sin totala märgvolym kommer att exkluderas
  • Andra terapier: tidigare experimentella (icke-godkända av Food and Drug Administration [FDA]) terapier och immunterapier är tillåtna; patienter får inte ha fått dessa terapier under 30 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet innan studiebehandlingen påbörjas och måste ha full återhämtning från eventuella akuta effekter av dessa terapier; patienter som tidigare har behandlats med antingen en gamma-sekretas- eller hedgehog-hämmare kommer att uteslutas från att delta i denna studie
  • Patienter får inte ha fått allogen stamcellstransplantation
• Patienter får inte ha samsjukliga tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, förhindrar säker behandling
• Patienter får inte ha aktiv infektion eller feber > 38,5 grader Celsius (C)
• Patienter får inte ha humant immunbristvirus (HIV)+, hepatit B+ eller hepatit C+ (aktiv eller tidigare behandling)
• Alla patienter måste tillhandahålla arkivvävnadsblock eller paraffinprov från arkivvävnadsblock (cirka 10 sektioner) för användning i farmakodynamiska och farmakogenomiska korrelativa studier
• Patienterna måste gå med på att genomgå totalt tre seriella biopsier för forskningsändamål
• Patienter med hjärnmetastaser kommer att vara berättigade om tillståndet är behandlat och stabilt i >= 1 månad
• Patienter måste ha en förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
• Blodplättar (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN); om levermetastaser finns, =< 5 x ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 2,0 x ULN; om ben- eller levermetastaser finns, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beräknat eller uppmätt kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatinin över institutionellt normalt

• Kvinnor i fertil ålder måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren

  • Graviditetstest: kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 eller GDC-0449 (serum) eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att administreras varje cykel om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av studieläkemedlet; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; Innan studieläkemedlet dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097 och GDC-0449

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

    • Patienter med regelbunden mens
    • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
    • Kvinnor som har haft tubal ligering

  • Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

    • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
    • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
    • Pre-pubertala kvinnor; föräldern eller vårdnadshavaren till unga kvinnliga patienter som ännu inte har påbörjat menstruationen bör verifiera att menstruationen inte har börjat; om en ung kvinnlig patient når menarche under studien, är hon att betrakta som en kvinna i fertil ålder från och med den tiden.
• Patienten måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienterna måste ha ett korrigerat QT (QTc)-intervall på =< 450 msek hos män och ett QTc =< 470 msek hos kvinnor mätt med elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Bazetts formel

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (4 veckor för dem som fått strålbehandling på > 5 % av sin totala märgvolym; 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från toxicitet relaterade till tidigare terapi är inte kvalificerade att delta i denna studie; patienter som har administrerats GDC-0449 eller RO4929097 som en del av en singel- eller begränsad dosstudie, såsom en fas 0-studie, ska inte nödvändigtvis uteslutas från att delta i denna studie enbart på grund av att de tidigare fått GDC-0449 eller RO4929097
• Patienter får inte ha fått några andra prövningsmedel inom de föregående 30 dagarna eller fem halveringstiderna av läkemedlet och måste ha full återhämtning från eventuella akuta effekter av dessa undersökningsterapier
• Patienter får inte tidigare ha fått behandling med vare sig gamma-sekretas eller hedgehog-hämmare
• Patienter med behov av antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc
• Patienter får inte få någon annan anti-cancerbehandling (cytotoxisk, biologisk, strålning eller hormonell annan än för ersättning) under denna studie förutom mediciner som ordineras för stödjande vård men som potentiellt kan ha en anticancereffekt (d.v.s. megestrolacetat, bisfosfonater); dessa mediciner måste ha påbörjats 1 månad före registreringen för denna studie
• Patienter med en tidigare historia av anfall
• Patienter med kända aktiva hjärnmetastaser kommer att uteslutas från denna kliniska prövning; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser (behandlade och stabila i >= 1 månad) är tillåtna, förutsatt att de inte åtföljdes av anfall och att en baslinjeundersökning av hjärnan magnetisk resonanstomografi (MRT) före studiestart inte visar några aktuella tecken på progressiv hjärna metastaser
• Alla patienter som behöver kroniskt underhåll av antalet vita blodkroppar eller granulocyter genom användning av tillväxtfaktorstöd (t. Neulasta, Neupogen)
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med GDC-0449 eller RO4929097
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter med kliniskt aktiv leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit eller cirros, är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott är exkluderade från denna studie

• GDC är en cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) hämmare; CYP2C9 är ett enzym som metaboliserar warfarinnatrium (Coumadin) till en inaktiv metabolit; patienter som går på warfarinantikoagulation får delta så länge de uppfyller följande fyra kriterier:

  • De är terapeutiska på en stabil dos warfarin
  • Deras målintervall för internationella normaliserade förhållande (INR) är inte större än 3
  • De övervakas med INR-test varje vecka
  • De har ingen aktiv blödning eller patologiskt tillstånd som medför hög risk för blödning.
  • Andra antikoagulantia, inklusive enoxaparin (Lovenox) och fondaparinux (Arixtra) är också tillåtna
• Försiktighet bör iakttas när RO4929097 och GDC-0449 ges samtidigt med CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-substrat; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 byta till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; Utredarna kommer att göra allt för att byta till en annan agent och bedöma patientens behörighet att delta i denna studie
• Baslinje QTc > 450 msek hos män och QTc > 470 msek hos kvinnor med EKG med hjälp av Bazetts formel
• Patienter utan tillgänglig tumör eller som vägrar seriebiopsier