RO4929097 a Vismodegib při léčbě pacientů s rakovinou prsu, která je metastázující nebo ji nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacientkami musí být ženy s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým karcinomem prsu, který je metastatický nebo neresekovatelný a u kterého neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí být neexprimující receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (Her-2) (pokud je imunohistochemie [IHC] 0 nebo 1+; poměr fluorescence in situ [FISH] menší než 2; pokud IHC 2+, poměr FISH musí být menší než 2,0); jakmile bude stanovena MTD, expanzní fáze bude omezena na pacientky s estrogenovým receptorem (ER), progesteronovým receptorem (PR) a HER2 negativním (tj. "triple negativní") onemocnění; Her-2 bude posouzena jako výše; ER a PR jsou považovány za negativní, pokud je imunoperoxidázové zbarvení jader nádorových buněk < 5 %
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle pokynů RECIST nebo hodnotitelné (neměřitelné) onemocnění
• Pacienti MUSÍ mít nádor přístupný a vhodný pro sériovou biopsii se 4–6 průchody jehlou 16 nebo 18 gauge
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Předchozí terapie:

  • U pacientek musí selhat alespoň 1 předchozí systémová léčba metastatického nebo lokálně pokročilého karcinomu prsu
  • DŮLEŽITÉ: Pacienti s chronickou toxicitou stupně 1 nebo 2 mohou být způsobilí podle uvážení hlavního zkoušejícího (např. neuropatie vyvolané chemoterapií 2. stupně); všimněte si, že způsobilí pacienti s pokračující alopecií jakéhokoli stupně
  • Chemoterapie: předchozí chemoterapie je povolena; pacienti nesmí dostávat chemoterapii po dobu 3 týdnů před zahájením studijní léčby a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků jakékoli předchozí chemoterapie; pacienti nesměli mít nitrosomočoviny nebo mitomycin C po dobu 6 týdnů před zahájením studijní léčby
  • Radiace: předchozí radiační terapie je povolena; pacienti nesměli podstoupit minimální radiační terapii (=< 5 % jejich celkového objemu dřeně) během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jinak pacienti nesmí podstoupit radiační terapii (> 5 % jejich celkového objemu dřeně) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; pacienti, kteří byli předtím ozařováni na 50 % nebo více z celkového objemu dřeně, budou vyloučeni
  • Jiné terapie: předchozí experimentální (neschválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA]) terapie a imunoterapie jsou povoleny; pacienti nesmějí dostávat tyto terapie po dobu 30 dnů nebo pět poločasů léčiva před zahájením studijní léčby a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků těchto terapií; pacienti, kteří byli dříve léčeni buď inhibitorem gama-sekretázy nebo hedgehog inhibitorem, budou z účasti v této studii vyloučeni
  • Pacienti nesmějí podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk
• Pacienti nesmí mít komorbidní stavy, které podle názoru zkoušejícího brání bezpečné léčbě
• Pacienti nesmí mít aktivní infekci nebo horečku > 38,5 stupně Celsia (C)
• Pacienti nesmí být virem lidské imunodeficience (HIV)+, hepatitidou B+ nebo hepatitidou C+ (aktivní nebo předchozí léčba)
• Všichni pacienti musí poskytnout archivní tkáňový blok nebo vzorek parafínu z archivního tkáňového bloku (přibližně 10 řezů) pro použití ve farmakodynamických a farmakogenomických korelačních studiích
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí celkem tři sériové biopsie pro výzkumné účely
• Pacienti s mozkovými metastázami budou způsobilí, pokud je stav léčen a stabilní po dobu >= 1 měsíce
• Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 12 týdnů
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN); pokud jsou přítomny metastázy v játrech, =< 5 x ULN
• alkalická fosfatáza = < 2,0 x ULN; pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy, =< 5 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s kreatininem nad ústavní normou

• Ženy ve fertilním věku musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře

  • Těhotenský test: ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 nebo GDC-0449 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn v každém cyklu, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly během studie nepravidelné, během 24 hodin před podáním studovaného léku; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním studovaného léku musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat pacientčino použití dvou antikoncepčních metod, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacientka rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097 a GDC-0449.

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
    • Prepubertální ženy; rodič nebo opatrovník mladých pacientek, které ještě nezačaly menstruovat, by si měli ověřit, že menstruace ještě nezačala; pokud mladá pacientka během studie dosáhne menarche, pak je od této doby považována za ženu ve fertilním věku
• Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí mít opravený QT (QTc) interval =< 450 ms u mužů a QTc =< 470 ms u žen, měřeno elektrokardiogramem (EKG) pomocí Bazettova vzorce

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (4 týdny u těch, kteří podstoupili radioterapii > 5 % jejich celkového objemu dřeně; 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se nezotabili z toxicity související s předchozí terapií nejsou způsobilí k účasti v této studii; pacienti, kterým byl podáván GDC-0449 nebo RO4929097 jako součást studie s jednorázovým nebo omezeným dávkováním, jako je studie fáze 0, by neměli být nutně vyloučeni z účasti v této studii pouze z důvodu předchozího podání GDC-0449 nebo RO4929097
• Pacienti možná během předchozích 30 dnů nebo pěti poločasů léčiva nedostali žádné další zkoumané látky a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků těchto zkoumaných terapií.
• Pacienti nesmějí být předtím léčeni inhibitorem gama-sekretázy nebo Hedgehog inhibitorem
• Pacienti s potřebou antiarytmik nebo jiných léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc
• Pacienti během této studie nesmějí dostávat žádnou jinou protirakovinnou terapii (cytotoxickou, biologickou, radiační nebo hormonální jinou než substituční) kromě léků, které jsou předepisovány jako podpůrná léčba, ale mohou mít potenciálně protirakovinný účinek (tj. megestrol acetát, bisfosfonáty); tyto léky musely být zahájeny 1 měsíc před zařazením do této studie
• Pacienti s předchozí anamnézou záchvatů
• Pacienti se známými aktivními mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni; pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami (léčení a stabilní po dobu >= 1 měsíce) jsou povoleni za předpokladu, že nebyli doprovázeni záchvaty a že základní vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) před vstupem do studie neprokazuje žádné současné známky progrese mozku metastázy
• Každý pacient vyžadující chronické udržování počtu bílých krvinek nebo granulocytů pomocí podpory růstového faktoru (např. Neulasta, Neupogen)
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GDC-0449 nebo RO4929097
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti s klinicky aktivním onemocněním jater, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů

• GDC je inhibitor cytochromu P450 2C9 (CYP2C9); CYP2C9 je enzym, který metabolizuje warfarin sodný (Coumadin) na neaktivní metabolit; Pacienti, kteří jsou na antikoagulační léčbě warfarinem, se mohou zúčastnit, pokud splňují následující 4 kritéria:

  • Jsou terapeutické na stabilní dávce warfarinu
  • Jejich cílový rozsah mezinárodního normalizovaného poměru (INR) není větší než 3
  • Jsou monitorovány týdenním testováním INR
  • Nemají žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který s sebou nese vysoké riziko krvácení.
  • Povoleny jsou také další antikoagulancia, včetně enoxaparinu (Lovenox) a fondaparinuxu (Arixtra).
• Při podávání RO4929097 a GDC-0449 souběžně se substráty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 je třeba opatrnosti; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; vyšetřovatelé vynaloží veškeré úsilí, aby přešli na jinou látku a posoudili způsobilost pacienta k účasti v této studii
• Výchozí QTc > 450 ms u mužů a QTc > 470 ms u žen podle EKG pomocí Bazettova vzorce
• Pacienti bez dostupného nádoru nebo ti, kteří odmítají sériové biopsie