RO4929097 和 Vismodegib 治疗转移性或无法通过手术切除的乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须是经组织学或细胞学证实为转移性或不可切除的局部晚期乳腺癌且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效的女性
• 患者必须是人类表皮生长因子受体 2 (Her-2) 非表达者（如果免疫组织化学 [IHC] 0 或 1+；荧光原位 [FISH] 比率小于 2；如果 IHC 2+，FISH 比率必须小于2.0);一旦确定了 MTD，扩展阶段将仅限于雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和 HER2 阴性（即 “三阴性”）疾病； Her-2将如上所述进行评估；如果肿瘤细胞核的免疫过氧化物酶染色 < 5%，则 ER 和 PR 被认为是阴性的
• 根据 RECIST 指南，患者必须患有可测量疾病或可评估（不可测量）疾病
• 患者必须有肿瘤可及且适合用 16 号或 18 号针穿刺 4-6 次进行连续活检
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• 先前治疗：

  • 患者必须至少有 1 次先前的转移性或局部晚期乳腺癌全身治疗失败
  • 重要提示：具有慢性 1 级或 2 级毒性的患者可能符合首席研究员的判断（例如 2 级化疗引起的神经病变）；请注意，患有任何级别的持续脱发的患者都符合条件
  • 化疗：允许事先化疗；患者必须在开始研究治疗之前 3 周内未接受过化疗，并且必须从任何先前化疗的任何急性反应中完全恢复；患者在研究治疗开始前 6 周内不得服用亚硝基脲类药物或丝裂霉素 C
  • 辐射：允许事先进行放射治疗；患者不得在研究治疗开始前 3 周内接受过最低限度的放射治疗（=< 其总骨髓体积的 5%）；否则，患者不得在研究治疗开始前 4 周内接受过放射治疗（> 其总骨髓体积的 5%）；先前接受过放射治疗达到其总骨髓体积 50% 或更多的患者将被排除在外
  • 其他疗法：允许先前的实验性（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）疗法和免疫疗法；在开始研究治疗之前，患者不得接受这些疗法达 30 天或药物的五个半衰期，并且必须从这些疗法的任何急性作用中完全恢复；既往接受过γ-分泌酶或刺猬抑制剂治疗的患者将被排除在参与本研究之外
  • 患者必须未接受过同种异体干细胞移植
• 患者不得患有研究者认为妨碍安全治疗的合并症
• 患者不得有活动性感染或发烧 > 38.5 摄氏度 (C)
• 患者不得为人类免疫缺陷病毒 (HIV)+、乙型肝炎+ 或丙型肝炎+（正在接受治疗或既往接受过治疗）
• 所有患者必须提供存档组织块或存档组织块的石蜡样本（约10个切片）用于药效学和药物基因组学相关研究
• 患者必须同意接受总共 3 次连续活检以用于研究目的
• 如果病情得到治疗且稳定 >= 1 个月，则脑转移患者将符合条件
• 患者的预期寿命必须超过 12 周
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 (PLT) >= 100,000/mcL
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)；如果存在肝转移，=< 5 x ULN
• 碱性磷酸酶 =< 2.0 x ULN；如果存在骨或肝转移，=< 5 x ULN
• 胆红素 =< 1.5 x ULN
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或计算或测量的肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐高于机构正常值的患者

• 育龄妇女必须在研究开始前至少 4 周、研究参与期间以及治疗后至少 12 个月内使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法）；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生

  • 妊娠试验：要求有生育能力的妇女在首次服用 RO4929097 或 GDC-0449（血清或尿液）；如果他们的月经周期是规律的，则将在每个周期进行一次妊娠试验（血清或尿液），如果他们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次妊娠试验（在研究药物给药前 24 小时内进行研究）；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配研究药物之前，研究者必须确认并记录患者使用的两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 和 GDC-0449 致畸潜能的理解

  • 有生育能力的女性患者定义如下：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育潜力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
    • 青春期前的女性；尚未开始月经的年轻女性患者的父母或监护人应确认月经尚未开始；如果一名年轻女性患者在研究期间达到月经初潮，则从那时起她将被视为具有生育潜力的女性
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 使用 Bazett 公式通过心电图 (ECG) 测量，男性患者的校正 QT (QTc) 间隔必须 =< 450 毫秒，女性 QTc =< 470 毫秒

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内接受过化学疗法或放射疗法的患者（接受放射治疗的患者占总骨髓体积的 5% 以上为 4 周；对于亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）或尚未从毒性中恢复的患者与既往治疗相关的患者不符合参加本研究的条件；作为单次或有限剂量研究（例如 0 期研究）的一部分接受过 GDC-0449 或 RO4929097 的患者，不一定仅仅因为之前接受过 GDC-0449 或 RO4929097 而被排除在参与本研究之外
• 患者在之前的 30 天或药物的五个半衰期内可能没有接受过任何其他研究药物，并且必须从这些研究治疗的任何急性效应中完全恢复
• 患者之前不得接受过伽马分泌酶或刺猬抑制剂的治疗
• 需要抗心律失常药或其他已知会延长 QTc 的药物的患者
• 患者在本研究期间不得接受任何其他抗癌治疗（细胞毒性、生物、放射或激素替代疗法），除了用于支持性治疗但可能具有抗癌作用（即 醋酸甲地孕酮，双膦酸盐）；这些药物必须在参加本研究前 1 个月开始服用
• 有癫痫病史的患者
• 已知活动性脑转移的患者将被排除在该临床试验之外；允许接受先前治疗过的脑转移（治疗并稳定 >= 1 个月）的患者，前提是他们不伴有癫痫发作，并且在进入研究之前进行的基线脑磁共振成像 (MRI) 扫描表明目前没有进展性脑转移的证据转移瘤
• 任何需要通过使用生长因子支持（例如 Neulasta, Neupogen)
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 GDC-0449 或 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
• 患有临床活动性肝病（包括活动性病毒性或其他肝炎或肝硬化）的患者不符合资格
• 尽管补充了足够的电解质，仍存在不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症或低钾血症的患者被定义为低于该机构的正常下限

• GDC 是一种细胞色素 P450 2C9 (CYP2C9) 抑制剂； CYP2C9 是一种将华法林钠（Coumadin）代谢成无活性代谢物的酶；接受华法林抗凝治疗的患者只要符合以下 4 条标准即可参加：

  • 它们在稳定的华法林剂量下具有治疗作用
  • 他们的国际标准化比值 (INR) 目标范围不大于 3
  • 他们通过每周 INR 测试进行监测
  • 他们没有活动性出血或具有高出血风险的病理状况。
  • 也允许使用其他抗凝剂，包括依诺肝素 (Lovenox) 和磺达肝素 (Arixtra)
• 将 RO4929097 和 GDC-0449 与 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 底物同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 底物药物的患者应换用其他药物，以尽量减少任何潜在风险；研究人员将尽一切努力改用另一种药物，并评估患者是否有资格参加本研究
• 基线 QTc 在男性中 > 450 毫秒，在女性中 QTc > 470 毫秒，通过 ECG 使用 Bazett 公式
• 无可及肿瘤或拒绝连续活检的患者