RO4929097 ja Vismodegib hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut tai leikkauksella poistettavissa oleva rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla naisia, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt rintasyöpä, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tai ei ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä.
• Potilaiden tulee olla ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoria 2 (Her-2) ekspressoimattomia (jos immunohistokemia [IHC] 0 tai 1+; fluoresoiva in situ [FISH]-suhde alle 2; jos IHC 2+, FISH-suhteen on oltava pienempi kuin 2,0); Kun MTD on määritetty, laajennusvaihe rajoittuu potilaisiin, joilla on estrogeenireseptori (ER), progesteronireseptori (PR) ja HER2-negatiivinen (ts. "kolminkertainen negatiivinen") sairaus; Her-2 arvioidaan kuten edellä; ER ja PR katsotaan negatiivisiksi, jos tuumorisolujen ytimien immunoperoksidaasivärjäys on < 5 %
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-ohjeiden mukaan tai arvioitava (ei-mitattavissa oleva) sairaus
• Potilailla TÄYTYY olla saatavilla kasvaimeen ja se soveltuu sarjabiopsiaan 4-6 kertaa 16 tai 18 gaugen neulalla
• Potilailla tulee olla ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Aikaisempi terapia:

  • Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään 1 aikaisemmassa metastasoituneen tai paikallisesti edenneen rintasyövän systeemisessä hoidossa
  • TÄRKEÄÄ: Potilaat, joilla on krooninen asteen 1 tai 2 toksisuus, voivat olla kelvollisia päätutkijan harkinnan mukaan (esim. asteen 2 kemo-indusoitu neuropatia); Huomaa, että potilaat, joilla on jatkuvaa hiustenlähtöä minkä tahansa asteisena, ovat tukikelpoisia
  • Kemoterapia: aiempi kemoterapia on sallittu; potilaat eivät saa olla saaneet kemoterapiaa 3 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on toipunut täysin aiemman kemoterapian akuuteista vaikutuksista; potilaat eivät saa olla saaneet nitrosoureoita tai mitomysiini C:tä 6 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Sädehoito: aiempi sädehoito on sallittu; potilaat eivät saa olla saaneet minimaalista sädehoitoa (=< 5 % heidän luuytimen kokonaistilavuudestaan) kolmen viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; muutoin potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa (> 5 % heidän kokonaisytimen tilavuudestaan) 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet säteilyä vähintään 50 %:iin niiden kokonaisytimen tilavuudesta, suljetaan pois
  • Muut hoidot: aiemmat kokeelliset (ei elintarvike- ja lääkeviraston [FDA] hyväksymät) hoidot ja immunoterapiat ovat sallittuja; potilaat eivät saa olla saaneet näitä hoitoja 30 päivään tai viiteen lääkkeen puoliintumisaikaan ennen tutkimushoidon aloittamista, ja potilaat ovat toipuneet täysin näiden hoitojen akuuteista vaikutuksista; potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa joko gammasekretaasi- tai hedgehog-estäjillä, suljetaan pois tähän tutkimukseen
  • Potilaat eivät saa olla saaneet allogeenista kantasolusiirtoa
• Potilaalla ei saa olla samanaikaisia ​​sairauksia, jotka tutkijan mielestä estävät turvallisen hoidon
• Potilaalla ei saa olla aktiivista infektiota tai kuumetta yli 38,5 celsiusastetta (C)
• Potilaat eivät saa olla ihmisen immuunikatovirus (HIV)+, hepatiitti B+ tai hepatiitti C+ (aktiivinen tai aikaisempi hoito).
• Kaikkien potilaiden on toimitettava arkistokudoslohko tai parafiininäyte arkistokudoslohkosta (noin 10 leikettä) käytettäväksi farmakodynaamisissa ja farmakogenomisissa korrelatiivisissa tutkimuksissa
• Potilaiden on suostuttava ottamaan yhteensä kolme sarjabiopsiaa tutkimustarkoituksiin
• Potilaat, joilla on metastaaseja aivoissa, ovat kelvollisia, jos tila on hoidettu ja vakaa >= 1 kuukauden ajan
• Potilaiden elinajanodote on oltava yli 12 viikkoa
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN); jos maksametastaaseja on, = < 5 x ULN
• Alkalinen fosfataasi = < 2,0 x ULN; jos luussa tai maksassa on etäpesäkkeitä, = < 5 x ULN
• Bilirubiini = < 1,5 x ULN
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniini on korkeampi kuin laitosnormaali

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta ehkäisymenetelmää (eli esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukautta hoidon jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen ja 12 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

  • Raskaustesti: hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 10–14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä RO4929097- tai GDC-0449-annosta (seerumi). tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan joka sykli, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat säännölliset, tai 2 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat epäsäännölliset tutkimuksen aikana tutkimuslääkkeen antamista edeltävän 24 tunnin aikana; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen tutkimuslääkkeen annostelua tutkijan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja vahvistettava potilaan käsitys RO4929097:n ja GDC-0449:n teratogeenisesta potentiaalista.

  • Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään seuraavasti:

    • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
    • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
    • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

  • Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

    • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
    • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan
    • Esimurrosikäiset naiset; Nuorten naispotilaiden, joilla ei ole vielä alkaneet kuukautiset, vanhempien tai huoltajien tulee varmistaa, että kuukautiset eivät ole alkaneet; jos nuorella naispotilaalla kuukautiset alkavat tutkimuksen aikana, häntä on pidettävä hedelmällisessä iässä olevana naisena siitä lähtien
• Potilaalla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaiden korjatun QT-ajan (QTc) on oltava = < 450 ms miehillä ja QTc = < 470 ms naisilla mitattuna EKG:llä Bazettin kaavalla

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä (4 viikkoa niille, jotka saivat sädehoitoa > 5 % heidän kokonaisytimen tilavuudestaan; 6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen tuloa tai ne, jotka eivät ole toipuneet toksisista vaikutuksista aiempaan hoitoon liittyvät henkilöt eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen; potilaita, joille on annettu GDC-0449 tai RO4929097 osana kerta-annostutkimusta tai rajoitettua annostelua, kuten vaiheen 0 tutkimusta, ei välttämättä suljeta pois osallistumasta tähän tutkimukseen pelkästään siksi, että he ovat saaneet aiemmin GDC-0449- tai RO4929097-
• Potilaat eivät ehkä ole saaneet muita tutkimusaineita lääkkeen edellisten 30 päivän tai viiden puoliintumisajan aikana, ja heidän on toiputtava täysin näiden tutkimushoitojen akuuteista vaikutuksista.
• Potilaat eivät saa olla aikaisemmin saaneet hoitoa gammasekretaasin tai hedgehog-inhibiittorilla
• Potilaat, jotka tarvitsevat rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa
• Potilaat eivät saa tämän tutkimuksen aikana saada mitään muuta syövän vastaista hoitoa (sytotoksista, biologista, sädehoitoa tai hormonaalista muuta kuin korvaushoitoa) lukuun ottamatta lääkkeitä, jotka on määrätty tukihoitoon mutta joilla saattaa olla syöpää ehkäisevä vaikutus (esim. megestroliasetaatti, bisfosfonaatit); näiden lääkkeiden on oltava aloitettu 1 kuukausi ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut kohtauksia
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisia aivometastaaseja, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta. potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä (käsitelty ja vakaa >= 1 kuukauden ajan), ovat sallittuja edellyttäen, että heihin ei liittynyt kohtauksia ja että aivojen magneettikuvaus (MRI) ennen tutkimukseen tuloa ei osoita nykyistä näyttöä aivojen etenemisestä etäpesäkkeitä
• Jokainen potilas, joka tarvitsee kroonista valkosolu- tai granulosyyttimäärän ylläpitoa käyttämällä kasvutekijätukea (esim. Neulasta, Neupogen)
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan GDC-0449:llä tai RO4929097:llä
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta; potilaiden on voitava niellä tabletit
• Potilaat, joilla on kliinisesti aktiivinen maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hallitsematon hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia tai hypokalemia, jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

• GDC on sytokromi P450 2C9 (CYP2C9) estäjä; CYP2C9 on entsyymi, joka metaboloi varfariininatriumin (Coumadin) inaktiiviseksi metaboliitiksi; potilaat, jotka saavat varfariinia, saavat osallistua, kunhan he täyttävät seuraavat 4 kriteeriä:

  • Ne ovat terapeuttisia vakaalla varfariiniannoksella
  • Heidän kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) tavoitealue on enintään 3
  • Niitä seurataan viikoittain INR-testeillä
  • Heillä ei ole aktiivista verenvuotoa tai patologista tilaa, johon liittyy suuri verenvuotoriski.
  • Muut antikoagulantit, mukaan lukien enoksapariini (Lovenox) ja fondaparinuuksi (Arixtra), ovat myös sallittuja
• Varovaisuutta tulee noudattaa annostettaessa RO4929097:ää ja GDC-0449:ää samanaikaisesti CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-substraattien kanssa. lisäksi potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, on vaihdettava vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; tutkijat tekevät kaikkensa vaihtaakseen toiseen aineeseen ja arvioivat potilaan kelpoisuuden osallistua tähän tutkimukseen
• Lähtötason QTc > 450 ms miehillä ja QTc > 470 ms naisilla EKG:ssä Bazettin kaavalla
• Potilaat, joilla ei ole saatavilla kasvainta tai jotka kieltäytyvät sarjabiopsioista