RO4929097 et Vismodegib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou ne pouvant être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent être des femmes atteintes d'un cancer du sein localement avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement, métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent être des récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain (Her-2) non exprimant (si immunohistochimie [IHC] 0 ou 1+ ; rapport fluorescent in situ [FISH] inférieur à 2 ; si IHC 2+, le rapport FISH doit être inférieur à 2.0); une fois la MTD déterminée, la phase d'expansion sera limitée aux patientes présentant un récepteur aux œstrogènes (RE), un récepteur à la progestérone (PR) et HER2 négatif (c.-à-d. maladie « triple négatif » ; Her-2 sera évalué comme ci-dessus ; ER et PR sont considérés comme négatifs si la coloration à l'immunoperoxydase des noyaux des cellules tumorales est < 5 %
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les directives RECIST ou une maladie évaluable (non mesurable)
• Les patients DOIVENT avoir une tumeur accessible et adaptée à une biopsie en série avec 4 à 6 passages d'une aiguille de calibre 16 ou 18
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Thérapie antérieure :

  • Les patients doivent avoir échoué au moins 1 traitement systémique antérieur pour le cancer du sein métastatique ou localement avancé
  • IMPORTANT : Les patients présentant une toxicité chronique de grade 1 ou 2 peuvent être éligibles à la discrétion du chercheur principal (par ex. neuropathie chimio-induite de grade 2); notez que les patients atteints d'alopécie en cours de tout grade seront éligibles
  • Chimiothérapie : une chimiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie pendant 3 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de toute chimiothérapie antérieure ; les patients ne doivent pas avoir eu de nitrosourées ou de mitomycine C pendant 6 semaines avant le début du traitement à l'étude
  • Radiothérapie : une radiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie minimale (=< 5 % de leur volume total de moelle) dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; sinon, les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie (> 5 % de leur volume total de moelle) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure à 50 % ou plus de leur volume total de moelle seront exclus
  • Autres thérapies : les thérapies et immunothérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la Food and Drug Administration [FDA]) sont autorisées ; les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 30 jours ou cinq demi-vies du médicament avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de ces thérapies ; les patients qui ont déjà reçu un traitement avec une gamma-sécrétase ou un inhibiteur de hedgehog seront exclus de la participation à cette étude
  • Les patients ne doivent pas avoir reçu de greffe allogénique de cellules souches
• Les patients ne doivent pas présenter de condition(s) comorbide(s) qui, de l'avis de l'investigateur, empêchent un traitement sûr
• Les patients ne doivent pas avoir d'infection active ou de fièvre > 38,5 degrés Celsius (C)
• Les patients ne doivent pas être infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)+, l'hépatite B+ ou l'hépatite C+ (traitement actif ou antérieur)
• Tous les patients doivent fournir un bloc de tissu d'archives ou un échantillon de paraffine provenant d'un bloc de tissus d'archives (environ 10 sections) pour une utilisation dans des études corrélatives pharmacodynamiques et pharmacogénomiques
• Les patients doivent accepter de subir un total de trois biopsies en série à des fins de recherche
• Les patients présentant des métastases cérébrales seront éligibles si leur état est traité et stable pendant >= 1 mois
• Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; si des métastases hépatiques sont présentes, =< 5 x LSN
• Phosphatase alcaline =< 2,0 x LSN ; si des métastases osseuses ou hépatiques sont présentes, =< 5 x LSN
• Bilirubine =< 1,5 x LSN
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine calculée ou mesurée >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont la créatinine est supérieure à la normale institutionnelle

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant

  • Test de grossesse : les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 ou de GDC-0449 (sérum ou urine); un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré à chaque cycle si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration du médicament à l'étude ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer le médicament à l'étude, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097 et GDC-0449

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
    • Femelles pré-pubères ; le parent ou le tuteur des jeunes patientes qui n'ont pas encore commencé leurs menstruations doit vérifier que les menstruations n'ont pas commencé ; si une jeune patiente atteint ses premières règles au cours de l'étude, elle doit être considérée comme une femme en âge de procréer à partir de ce moment
• Le patient doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent avoir un intervalle QT corrigé (QTc) de =< 450 msec chez les hommes et un QTc =< 470 msec chez les femmes tel que mesuré par électrocardiogramme (ECG) en utilisant la formule de Bazett

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (4 semaines pour ceux qui ont reçu une radiothérapie > 5 % de leur volume total de moelle ; 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des toxicités liés à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude ; les patients qui ont reçu du GDC-0449 ou du RO4929097 dans le cadre d'une étude à dose unique ou limitée, telle qu'une étude de phase 0, ne doivent pas nécessairement être exclus de la participation à cette étude uniquement parce qu'ils ont déjà reçu du GDC-0449 ou du RO4929097
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'autres agents expérimentaux au cours des 30 jours précédents ou des cinq demi-vies du médicament et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de ces thérapies expérimentales
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec une gamma-sécrétase ou un inhibiteur de hedgehog
• Patients nécessitant des antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
• Les patients ne doivent recevoir aucune autre thérapie anticancéreuse (cytotoxique, biologique, radiologique ou hormonale autre que pour le remplacement) pendant cette étude, à l'exception des médicaments qui sont prescrits pour les soins de soutien mais qui peuvent potentiellement avoir un effet anticancéreux (c. acétate de mégestrol, bisphosphonates); ces médicaments doivent avoir été commencés 1 mois avant l'inscription à cette étude
• Patients ayant des antécédents de convulsions
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues seront exclus de cet essai clinique ; les patients ayant des métastases cérébrales traitées antérieurement (traités et stables pendant> = 1 mois) sont autorisés, à condition qu'ils n'aient pas été accompagnés de convulsions et qu'une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale de base avant l'entrée à l'étude ne démontre aucune preuve actuelle de cerveau progressif métastases
• Tout patient nécessitant un maintien chronique du nombre de globules blancs ou de granulocytes grâce à l'utilisation d'un facteur de croissance (par ex. Neulasta, Neupogen)
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec GDC-0449 ou RO4929097
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients atteints d'une maladie hépatique cliniquement active, y compris une hépatite virale active ou autre ou une cirrhose, ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude

• GDC est un inhibiteur du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9); Le CYP2C9 est une enzyme qui métabolise la warfarine sodique (Coumadin) en un métabolite inactif ; les patients sous anticoagulation warfarine sont autorisés à participer tant qu'ils répondent aux 4 critères suivants :

  • Ils sont thérapeutiques à dose stable de warfarine
  • Leur fourchette cible de ratio international normalisé (INR) n'est pas supérieure à 3
  • Ils sont surveillés avec des tests INR hebdomadaires
  • Ils n'ont pas de saignement actif ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement.
  • D'autres anticoagulants, dont l'énoxaparine (Lovenox) et le fondaparinux (Arixtra) sont également autorisés
• La prudence s'impose lors de l'administration simultanée de RO4929097 et de GDC-0449 avec les substrats du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4 ; en outre, les patients prenant simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; les investigateurs feront tout leur possible pour passer à un autre agent et évaluer l'éligibilité du patient à participer à cette étude
• QTc de base > 450 msec chez les hommes et QTc > 470 msec chez les femmes par ECG en utilisant la formule de Bazett
• Patients sans tumeur accessible ou qui refusent les biopsies en série