RO4929097 и Висмодегиб в лечении пациентов с раком молочной железы, который является метастатическим или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны быть женщинами с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным раком молочной железы, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны быть неэкспрессирующими рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (Her-2) (если иммуногистохимия [IHC] 0 или 1+; коэффициент флуоресценции in situ [FISH] менее 2; если IHC 2+, коэффициент FISH должен быть меньше 2.0); после определения MTD фаза расширения будет ограничена пациентами с рецепторами эстрогена (ER), рецепторами прогестерона (PR) и HER2-отрицательными (т.е. «тройной негатив») заболевание; Her-2 будет оцениваться, как указано выше; ER и PR считаются отрицательными, если иммунопероксидазное окрашивание ядер опухолевых клеток < 5%.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с рекомендациями RECIST или оцениваемое (неизмеримое) заболевание.
• Пациенты ДОЛЖНЫ иметь доступ к опухоли и подходить для серийной биопсии с 4-6 проходами иглы 16 или 18 размера.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)

• Предшествующая терапия:

  • Пациенты должны иметь неэффективность как минимум 1 предшествующей системной терапии метастатического или местно-распространенного рака молочной железы.
  • ВАЖНО: Пациенты с хронической токсичностью 1 или 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению главного исследователя (например, химиоиндуцированная невропатия 2 степени); обратите внимание, что пациенты с продолжающейся алопецией любой степени будут иметь право
  • Химиотерапия: допускается предшествующая химиотерапия; пациенты не должны получать химиотерапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых последствий любой предшествующей химиотерапии; пациенты не должны были принимать нитрозомочевину или митомицин С в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.
  • Лучевая терапия: допускается предварительная лучевая терапия; пациенты не должны были получать минимальную лучевую терапию (=< 5% от их общего объема костного мозга) в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; в противном случае пациенты не должны получать лучевую терапию (> 5% от их общего объема костного мозга) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; пациенты, получившие предварительное облучение до 50% или более от их общего объема костного мозга, будут исключены
  • Другие методы лечения: разрешены предшествующие экспериментальные (не одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) методы лечения и иммунотерапия; пациенты не должны получать эту терапию в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых последствий этих терапий; пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором гамма-секретазы или ингибитором хэджхог, не будут участвовать в этом исследовании.
  • Пациенты не должны подвергаться аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• У пациентов не должно быть сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному лечению.
• У пациентов не должно быть активной инфекции или лихорадки > 38,5 градусов Цельсия (C)
• Пациенты не должны быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)+, гепатитом В+ или гепатитом С+ (активным или ранее леченным).
• Все пациенты должны предоставить блок архивной ткани или образец парафина из блока архивной ткани (примерно 10 срезов) для использования в фармакодинамических и фармакогеномных коррелятивных исследованиях.
• Пациенты должны согласиться пройти в общей сложности три серийные биопсии в исследовательских целях.
• Пациенты с метастазами в головной мозг будут иметь право на участие, если их состояние лечится и стабильно в течение >= 1 месяца.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 12 недель.
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мкл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН); если присутствуют метастазы в печени, = < 5 x ULN
• Щелочная фосфатаза = < 2,0 x ВГН; если присутствуют метастазы в костях или печени, = < 5 x ULN
• Билирубин = < 1,5 х ВГН
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный или измеренный клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с креатинином выше институциональной нормы

• Женщины детородного возраста должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

  • Тестирование на беременность: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 или GDC-0449 (сыворотка или мочи); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждый цикл, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования, в течение 24-часового периода до введения исследуемого препарата; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей исследуемого препарата исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097 и GDC-0449.

  • Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
    • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
    • Препубертатные женщины; родитель или опекун молодых пациенток, у которых еще не началась менструация, должен убедиться, что менструация не началась; если у молодой пациентки во время исследования наступает менархе, то с этого момента ее следует рассматривать как женщину детородного возраста.
• Пациент должен иметь возможность понимать и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны иметь скорректированный интервал QT (QTc) = < 450 мс у мужчин и QTc = < 470 мс у женщин, измеренный с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) с использованием формулы Базетта.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (4 недели для тех, кто получил лучевую терапию > 5% от их общего объема костного мозга; 6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от токсичности связанные с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании; пациенты, которым вводили GDC-0449 или RO4929097 в рамках однократного или ограниченного исследования дозирования, такого как исследование фазы 0, не обязательно должны быть исключены из участия в этом исследовании только из-за того, что ранее получали GDC-0449 или RO4929097.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение предшествующих 30 дней или пяти периодов полувыведения препарата и должны полностью восстановиться после любых острых эффектов этих исследуемых методов лечения.
• Пациенты не должны ранее получать лечение ингибитором гамма-секретазы или ингибитором hedgehog.
• Пациенты с потребностью в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.
• Пациенты не должны получать какую-либо другую противораковую терапию (цитотоксическую, биологическую, лучевую или гормональную, кроме заместительной) во время этого исследования, за исключением лекарств, которые назначают для поддерживающей терапии, но потенциально могут иметь противораковый эффект (т. мегестрола ацетат, бисфосфонаты); эти лекарства должны быть начаты за 1 месяц до включения в это исследование
• Пациенты с судорогами в анамнезе
• Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования; пациенты с ранее пролеченными метастазами в головной мозг (пролеченные и стабильные в течение >= 1 месяца) допускаются при условии, что они не сопровождались судорогами и что исходная магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) перед включением в исследование не демонстрирует текущих признаков прогрессирования головного мозга. метастазы
• Любой пациент, нуждающийся в постоянном поддержании количества лейкоцитов или количества гранулоцитов с помощью поддержки фактора роста (например, Неуласта, Нейпоген)
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится GDC-0449 или RO4929097.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с клинически активным заболеванием печени, включая активный вирусный или другой гепатит или цирроз, не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.

• GDC является ингибитором цитохрома P450 2C9 (CYP2C9); CYP2C9 представляет собой фермент, который метаболизирует варфарин натрия (кумадин) в неактивный метаболит; пациенты, получающие антикоагулянтную терапию варфарином, допускаются к участию, если они соответствуют следующим 4 критериям:

  • Они являются терапевтическими при стабильной дозе варфарина.
  • Целевой диапазон их международного нормализованного отношения (МНО) не превышает 3.
  • Они контролируются еженедельным тестированием МНО.
  • У них нет активного кровотечения или патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения.
  • Также разрешены другие антикоагулянты, в том числе эноксапарин (Lovenox) и фондапаринукс (Arixtra).
• Следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 и GDC-0449 одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; исследователи приложат все усилия, чтобы переключиться на другой агент и оценить соответствие пациента требованиям для участия в этом исследовании.
• Исходный QTc> 450 мс у мужчин и QTc> 470 мс у женщин по ЭКГ с использованием формулы Базетта
• Пациенты без доступной опухоли или отказывающиеся от серийной биопсии