RO4929097 e Vismodegib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico o che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Le pazienti devono essere donne con carcinoma mammario localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente, metastatico o non resecabile e per le quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono essere non esprimenti il ​​recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (Her-2) (se immunoistochimica [IHC] 0 o 1+; rapporto fluorescente in situ [FISH] inferiore a 2; se IHC 2+, il rapporto FISH deve essere inferiore a 2.0); una volta determinato l'MTD, la fase di espansione sarà limitata ai pazienti con recettore per gli estrogeni (ER), recettore per il progesterone (PR) e HER2 negativo (es. malattia "tripla negativa"); Her-2 sarà valutato come sopra; ER e PR sono considerati negativi se la colorazione con immunoperossidasi dei nuclei delle cellule tumorali è < 5%
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo le linee guida RECIST o una malattia valutabile (non misurabile).
• I pazienti DEVONO avere il tumore accessibile e idoneo per la biopsia seriale con 4-6 passaggi di un ago da 16 o 18 gauge
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Terapia precedente:

  • I pazienti devono aver fallito almeno 1 precedente terapia sistemica per carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato
  • IMPORTANTE: i pazienti con tossicità cronica di grado 1 o 2 possono essere idonei a discrezione del ricercatore principale (ad es. neuropatia indotta da chemio di grado 2); si noti che i pazienti con alopecia in atto di qualsiasi grado saranno idonei
  • Chemioterapia: è consentita una precedente chemioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia per 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi completamente da qualsiasi effetto acuto di qualsiasi precedente chemioterapia; i pazienti non devono aver assunto nitrosourea o mitomicina C per 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Radiazioni: è consentita la precedente radioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto una radioterapia minima (=<5% del loro volume totale di midollo) entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; in caso contrario, i pazienti non devono aver ricevuto radioterapia (> 5% del volume totale del loro midollo) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio; saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni per il 50% o più del loro volume totale di midollo
  • Altre terapie: sono consentite terapie e immunoterapie sperimentali precedenti (non approvate dalla Food and Drug Administration [FDA]); i pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 30 giorni o cinque emivite del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi completamente da qualsiasi effetto acuto di queste terapie; i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della gamma-secretasi o del riccio saranno esclusi dalla partecipazione a questo studio
  • I pazienti non devono aver ricevuto trapianto di cellule staminali allogeniche
• I pazienti non devono avere condizioni di comorbilità che, a parere dello sperimentatore, impediscono un trattamento sicuro
• I pazienti non devono avere infezioni attive o febbre > 38,5 gradi Celsius (C)
• I pazienti non devono essere virus dell'immunodeficienza umana (HIV)+, epatite B+ o epatite C+ (trattamento attivo o precedente)
• Tutti i pazienti devono fornire un blocco di tessuto d'archivio o un campione di paraffina dal blocco di tessuto d'archivio (circa 10 sezioni) da utilizzare negli studi correlati di farmacodinamica e farmacogenomica
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a un totale di tre biopsie seriali per scopi di ricerca
• I pazienti con metastasi cerebrali saranno idonei se la condizione è trattata e stabile per >= 1 mese
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, =< 5 x ULN
• Fosfatasi alcalina =< 2,0 x ULN; se sono presenti metastasi ossee o epatiche, =< 5 x ULN
• Bilirubina =< 1,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata o misurata >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con creatinina al di sopra del normale istituzionale

• Le donne in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante

  • Test di gravidanza: le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 o GDC-0449 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni ciclo se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione del farmaco in studio; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare il farmaco in studio, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097 e GDC-0449

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
    • femmine in età prepuberale; il genitore o il tutore delle giovani pazienti che non hanno ancora iniziato le mestruazioni dovrebbe verificare che le mestruazioni non siano iniziate; se una giovane paziente raggiunge il menarca durante lo studio, allora deve essere considerata una donna in età fertile da quel momento in poi
• Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono avere un intervallo QT corretto (QTc) di =< 450 msec nei maschi e un QTc =< 470 msec nelle femmine misurato mediante elettrocardiogramma (ECG) utilizzando la formula di Bazett

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (4 settimane per coloro che hanno ricevuto radioterapia > 5% del loro volume totale di midollo; 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi dalle tossicità correlati a una terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio; i pazienti a cui è stato somministrato GDC-0449 o RO4929097 come parte di uno studio a dosaggio singolo o limitato, come uno studio di fase 0, non devono necessariamente essere esclusi dalla partecipazione a questo studio solo perché hanno ricevuto in precedenza GDC-0449 o RO4929097
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto altri agenti sperimentali nei precedenti 30 giorni o cinque emivite del farmaco e devono avere un recupero completo da eventuali effetti acuti di queste terapie sperimentali
• I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore della gamma-secretasi o del riccio
• Pazienti con necessità di antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc
• I pazienti non devono ricevere alcuna altra terapia antitumorale (citotossica, biologica, radiante o ormonale diversa dalla sostituzione) durante questo studio, ad eccezione dei farmaci prescritti per cure di supporto ma che potrebbero potenzialmente avere un effetto antitumorale (ad es. megestrolo acetato, bifosfonati); questi farmaci devono essere stati avviati 1 mese prima dell'arruolamento in questo studio
• Pazienti con una precedente storia di convulsioni
• I pazienti con metastasi cerebrali attive note saranno esclusi da questo studio clinico; sono ammessi i pazienti con metastasi cerebrali trattate in precedenza (trattate e stabili per >= 1 mese), a condizione che non fossero accompagnate da convulsioni e che una scansione di risonanza magnetica cerebrale (MRI) al basale prima dell'ingresso nello studio non dimostri alcuna evidenza attuale di progressione cerebrale metastasi
• Qualsiasi paziente che richieda il mantenimento cronico della conta dei globuli bianchi o della conta dei granulociti attraverso l'uso di fattori di crescita di supporto (ad es. Neulasta, Neupogen)
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GDC-0449 o RO4929097
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti con malattia epatica clinicamente attiva, inclusa l'epatite virale attiva o altra epatite o cirrosi, non sono ammissibili
• I pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesiemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio

• GDC è un inibitore del citocromo P450 2C9 (CYP2C9); CYP2C9 è un enzima che metabolizza il warfarin sodico (Coumadin) in un metabolita inattivo; i pazienti in terapia anticoagulante con warfarin possono partecipare purché soddisfino i seguenti 4 criteri:

  • Sono terapeutici con una dose stabile di warfarin
  • Il loro intervallo target del rapporto internazionale normalizzato (INR) non è superiore a 3
  • Sono monitorati con test INR settimanali
  • Non hanno sanguinamento attivo o condizione patologica che comporta un alto rischio di sanguinamento.
  • Sono consentiti anche altri anticoagulanti, tra cui enoxaparina (Lovenox) e fondaparinux (Arixtra)
• Si deve prestare attenzione quando si somministrano RO4929097 e GDC-0449 in concomitanza con substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; gli investigatori faranno ogni sforzo per passare a un altro agente e valutare l'idoneità del paziente a partecipare a questo studio
• Basale QTc > 450 msec nei maschi e QTc > 470 msec nelle femmine mediante ECG utilizzando la formula di Bazett
• Pazienti senza tumore accessibile o che rifiutano biopsie seriali