RO4929097 en Vismodegib bij de behandeling van patiënten met borstkanker die uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten vrouwen zijn met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde borstkanker die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (Her-2) zijn die niet tot expressie komt (als immunohistochemie [IHC] 0 of 1+; fluorescerende in situ [FISH]-ratio minder dan 2; als IHC 2+, FISH-ratio moet minder zijn dan 2.0); zodra de MTD is bepaald, zal de expansiefase worden beperkt tot patiënten met oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en HER2-negatief (d.w.z. "drievoudige negatieve") ziekte; Her-2 wordt beoordeeld zoals hierboven; ER en PR worden als negatief beschouwd als immunoperoxidasekleuring van tumorcelkernen < 5% is
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST-richtlijnen of een evalueerbare (niet-meetbare) ziekte hebben
• Patiënten MOETEN een tumor toegankelijk hebben en geschikt zijn voor seriële biopsie met 4-6 passages van een 16 of 18 gauge naald
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Voorafgaande therapie:

  • Patiënten moeten bij ten minste 1 eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker gefaald hebben
  • BELANGRIJK: Patiënten met chronische graad 1 of 2 toxiciteit kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (bijv. graad 2 chemo-geïnduceerde neuropathie); merk op dat patiënten met aanhoudende alopecia van welke graad dan ook in aanmerking komen
  • Chemotherapie: eerdere chemotherapie is toegestaan; patiënten mogen gedurende 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen chemotherapie hebben gekregen en moeten volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten van eerdere chemotherapie; patiënten mogen gedurende 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen nitrosourea of ​​mitomycine C hebben gehad
  • Bestraling: voorafgaande bestraling is toegestaan; patiënten mogen niet minimaal bestraald zijn (=< 5% van hun totale mergvolume) binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; anders mogen patiënten geen radiotherapie hebben gekregen (> 5% van hun totale mergvolume) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; patiënten die eerder zijn bestraald tot 50% of meer van hun totale beenmergvolume worden uitgesloten
  • Andere therapieën: eerdere experimentele (non-Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde) therapieën en immunotherapieën zijn toegestaan; patiënten mogen deze therapieën niet hebben gekregen gedurende 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en moeten volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten van deze therapieën; patiënten die eerder zijn behandeld met een gamma-secretase of een hedgehog-remmer zullen worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek
  • Patiënten mogen geen allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten mogen geen comorbide aandoening(en) hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, een veilige behandeling in de weg staan
• Patiënten mogen geen actieve infectie of koorts > 38,5 graden Celsius (C) hebben
• Patiënten mogen geen humaan immunodeficiëntievirus (HIV)+, hepatitis B+ of hepatitis C+ zijn (actieve of eerdere behandeling)
• Alle patiënten moeten een gearchiveerd weefselblok of paraffinemonster van een gearchiveerd weefselblok (ongeveer 10 secties) overleggen voor gebruik in farmacodynamische en farmacogenomische correlatieve onderzoeken
• Patiënten moeten ermee instemmen om in totaal drie seriële biopsieën te ondergaan voor onderzoeksdoeleinden
• Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als de aandoening behandeld en stabiel is gedurende >= 1 maand
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan 12 weken
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100.000/mcl
• Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN); indien levermetastasen aanwezig zijn, =< 5 x ULN
• Alkalische fosfatase =< 2,0 x ULN; indien bot- of levermetastasen aanwezig zijn, =< 5 x ULN
• Bilirubine =< 1,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF berekende of gemeten creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatinine boven institutioneel normaal

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen

  • Zwangerschapstesten: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 of GDC-0449 (serum of urine); een zwangerschapstest (serum of urine) zal elke cyclus worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan het uitdelen van het onderzoeksgeneesmiddel moet de onderzoeker het gebruik van twee anticonceptiemethoden door de patiënt, de datums van een negatieve zwangerschapstest bevestigen en documenteren, en bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 en GDC-0449 begrijpt

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
    • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

  • Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
    • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
    • Pre-puberale vrouwtjes; de ouder of voogd van jonge vrouwelijke patiënten die nog niet menstrueren, moet controleren of de menstruatie nog niet is begonnen; als een jonge vrouwelijke patiënt tijdens het onderzoek menarche bereikt, wordt zij vanaf dat moment beschouwd als een vrouw in de vruchtbare leeftijd
• De patiënt moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
• Patiënten moeten een gecorrigeerd QT (QTc)-interval hebben van =< 450 msec bij mannen en een QTc =< 470 msec bij vrouwen zoals gemeten met een elektrocardiogram (ECG) met behulp van de formule van Bazett

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (4 weken voor degenen die bestralingstherapie van > 5% van hun totale mergvolume hebben gekregen; 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek; patiënten aan wie GDC-0449 of RO4929097 is toegediend als onderdeel van een studie met enkelvoudige of beperkte dosering, zoals een fase 0-studie, hoeven niet noodzakelijkerwijs te worden uitgesloten van deelname aan deze studie alleen omdat ze eerder GDC-0449 of RO4929097 hebben gekregen
• Patiënten mogen in de voorgaande 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel geen andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen en moeten volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten van deze onderzoekstherapieën
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een gamma-secretase of een hedgehog-remmer
• Patiënten met een behoefte aan anti-aritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen
• Patiënten mogen tijdens deze studie geen andere antikankertherapie krijgen (cytotoxisch, biologisch, bestraling of hormonaal anders dan ter vervanging), met uitzondering van medicijnen die worden voorgeschreven voor ondersteunende zorg, maar mogelijk een antikankereffect hebben (d.w.z. megestrolacetaat, bisfosfonaten); deze medicijnen moeten 1 maand voorafgaand aan de inschrijving voor dit onderzoek zijn gestart
• Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies
• Patiënten met bekende actieve hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van deze klinische studie; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen (behandeld en stabiel gedurende >= 1 maand) zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze niet gepaard gingen met epileptische aanvallen en dat een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van de hersenen voorafgaand aan het begin van de studie geen huidig ​​bewijs van progressieve hersenmetastasen aantoont. metastasen
• Elke patiënt die chronisch onderhoud van het aantal witte bloedcellen of granulocyten nodig heeft door het gebruik van groeifactorondersteuning (bijv. Neulasta, Neupogen)
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GDC-0449 of RO4929097
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten met een klinisch actieve leveraandoening, waaronder actieve virale of andere hepatitis of cirrose, komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie

• GDC is een cytochroom P450 2C9 (CYP2C9)-remmer; CYP2C9 is een enzym dat warfarine-natrium (Coumadin) metaboliseert tot een inactieve metaboliet; patiënten die warfarine-antistolling gebruiken, mogen deelnemen zolang ze aan de volgende 4 criteria voldoen:

  • Ze zijn therapeutisch op een stabiele dosis warfarine
  • Hun streefbereik voor de internationale genormaliseerde ratio (INR) is niet groter dan 3
  • Ze worden gecontroleerd met wekelijkse INR-testen
  • Ze hebben geen actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt.
  • Andere antistollingsmiddelen, waaronder enoxaparine (Lovenox) en fondaparinux (Arixtra) zijn ook toegestaan
• Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 en GDC-0449 met CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-substraten; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; onderzoekers zullen alles in het werk stellen om over te stappen op een ander middel en beoordelen of de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan dit onderzoek
• Baseline QTc > 450 msec bij mannen en QTc > 470 msec bij vrouwen door middel van ECG met behulp van de formule van Bazett
• Patiënten zonder toegankelijke tumor of die seriële biopsieën weigeren