RO4929097 i wismodegib w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentkami muszą być kobiety z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami lub nieoperacyjnym, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub są one już nieskuteczne
• Pacjenci muszą być niewyrażający receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (Her-2) (jeśli immunohistochemia [IHC] 0 lub 1+; wskaźnik fluorescencji in situ [FISH] mniejszy niż 2; jeśli IHC 2+, wskaźnik FISH musi być mniejszy niż 2.0); po określeniu MTD faza ekspansji będzie ograniczona do pacjentów z receptorem estrogenowym (ER), receptorem progesteronowym (PR) i HER2-ujemnym (tj. choroba „potrójnie negatywna”); Her-2 będzie oceniane jak powyżej; ER i PR są uważane za ujemne, jeśli barwienie immunoperoksydazą jąder komórek nowotworowych jest < 5%
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z wytycznymi RECIST lub chorobę możliwą do oceny (niemierzalną).
• Pacjenci MUSZĄ mieć dostępny guz i odpowiedni do seryjnej biopsji z 4-6 przejściami igły o rozmiarze 16 lub 18
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Wcześniejsza terapia:

  • Pacjentki musiały zakończyć niepowodzenie co najmniej 1 wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej raka piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego raka piersi
  • WAŻNE: Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 1 lub 2 mogą być kwalifikowani według uznania głównego badacza (np. neuropatia indukowana chemioterapią stopnia 2); należy pamiętać, że kwalifikują się pacjenci z trwającym łysieniem dowolnego stopnia
  • Chemioterapia: dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia; pacjenci nie mogą otrzymywać chemioterapii przez 3 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą całkowicie wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii; pacjenci nie mogli przyjmować nitrozomoczników ani mitomycyny C przez 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Promieniowanie: dozwolona jest wcześniejsza radioterapia; pacjenci nie mogli otrzymać minimalnej radioterapii (=< 5% ich całkowitej objętości szpiku) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; w przeciwnym razie pacjenci nie mogli otrzymać radioterapii (> 5% całkowitej objętości szpiku) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do 50% lub więcej całkowitej objętości szpiku, zostaną wykluczeni
  • Inne terapie: wcześniejsze eksperymentalne (niezatwierdzone przez FDA) terapie i immunoterapie są dozwolone; pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 30 dni lub pięć okresów półtrwania leku przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą całkowicie wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków tych terapii; pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni gamma-sekretazą lub inhibitorem hedgehog, zostaną wykluczeni z udziału w tym badaniu
  • Pacjenci nie mogli otrzymać allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Pacjenci nie mogą mieć współistniejących chorób, które w opinii badacza uniemożliwiają bezpieczne leczenie
• Pacjenci nie mogą mieć czynnej infekcji ani gorączki > 38,5 stopnia Celsjusza (C)
• Pacjenci nie mogą być chorymi na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV)+, wirusowym zapaleniem wątroby typu B+ lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C+ (aktywne lub wcześniejsze leczenie)
• Wszyscy pacjenci muszą dostarczyć archiwalny blok tkankowy lub próbkę parafiny z archiwalnego bloku tkankowego (około 10 skrawków) do wykorzystania w badaniach korelacyjnych farmakodynamiki i farmakogenomiki
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się łącznie trzem seryjnym biopsjom do celów badawczych
• Pacjenci z przerzutami do mózgu będą kwalifikować się, jeśli stan jest leczony i stabilny przez >= 1 miesiąc
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać 12 tygodni
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki krwi (PLT) >= 100 000/ml
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN); jeśli obecne są przerzuty do wątroby, =< 5 x GGN
• Fosfataza alkaliczna =< 2,0 x GGN; jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby, =< 5 x GGN
• Bilirubina =< 1,5 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów z kreatyniną powyżej normy w placówce

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu i przez 12 miesięcy po uczestnictwie w badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

  • Testy ciążowe: kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni i w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 lub GDC-0449 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie podawany w każdym cyklu, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem badanego leku; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem badanego leku badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097 i GDC-0449

  • Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
    • Samice przed okresem dojrzewania; rodzic lub opiekun młodych pacjentek, które jeszcze nie zaczęły miesiączkować, powinien sprawdzić, czy miesiączka się nie rozpoczęła; jeśli młoda pacjentka osiągnie pierwszą miesiączkę w trakcie badania, to od tego momentu należy ją uważać za kobietę mogącą zajść w ciążę
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć skorygowany odstęp QT (QTc) =< 450 ms u mężczyzn i QTc =< 470 ms u kobiet, co zmierzono za pomocą elektrokardiogramu (EKG) przy użyciu wzoru Bazetta

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (4 tygodnie dla tych, którzy otrzymali radioterapię > 5% całkowitej objętości szpiku; 6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związane z wcześniejszą terapią nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu; pacjenci, którym podano GDC-0449 lub RO4929097 w ramach badania z pojedynczym lub ograniczonym dawkowaniem, takiego jak badanie fazy 0, niekoniecznie powinni być wykluczani z udziału w tym badaniu wyłącznie z powodu wcześniejszego otrzymania GDC-0449 lub RO4929097
• Pacjenci mogli nie otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania leku i muszą w pełni wyleczyć wszelkie ostre skutki tych eksperymentalnych terapii
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni gamma-sekretazą ani inhibitorem hedgehog
• Pacjenci wymagający stosowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej innej terapii przeciwnowotworowej (cytotoksycznej, biologicznej, radioterapii lub hormonalnej innej niż zastępcza) podczas tego badania, z wyjątkiem leków, które są przepisywane w leczeniu podtrzymującym, ale mogą potencjalnie mieć działanie przeciwnowotworowe (tj. octan megestrolu, bisfosfoniany); leki te należy rozpocząć 1 miesiąc przed włączeniem do tego badania
• Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie
• Pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (leczeni i stabilni przez >= 1 miesiąc) są dopuszczeni, pod warunkiem, że nie towarzyszyły im napady padaczkowe, a wyjściowe badanie rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu przed włączeniem do badania nie wykazuje aktualnych dowodów na postępującą progresję mózgu przerzuty
• Każdy pacjent wymagający długotrwałego utrzymania liczby białych krwinek lub liczby granulocytów poprzez zastosowanie wspomagającego czynnika wzrostu (np. Neulasta, Neupogen)
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona GDC-0449 lub RO4929097
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci z klinicznie czynną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym lub innym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania

• GDC jest inhibitorem cytochromu P450 2C9 (CYP2C9); CYP2C9 jest enzymem metabolizującym sól sodową warfaryny (kumadynę) do nieaktywnego metabolitu; pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe warfarynę mogą uczestniczyć, o ile spełniają następujące 4 kryteria:

  • Działają terapeutycznie przy stabilnej dawce warfaryny
  • Ich docelowy zakres międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie jest większy niż 3
  • Są monitorowani za pomocą cotygodniowych testów INR
  • Nie mają aktywnego krwawienia ani stanu patologicznego, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia.
  • Dozwolone są również inne antykoagulanty, w tym enoksaparyna (Lovenox) i fondaparynuks (Arixtra).
• Należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 i GDC-0449 jednocześnie z substratami CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; badacze dołożą wszelkich starań, aby przejść na inny środek i ocenić, czy pacjent kwalifikuje się do udziału w tym badaniu
• Wyjściowy odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn i QTc > 470 ms u kobiet w EKG przy użyciu wzoru Bazetta
• Pacjenci bez dostępnego guza lub odmawiający seryjnej biopsji