RO4929097 y vismodegib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Las pacientes deben ser mujeres con cáncer de mama localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o no resecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben ser receptores del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (Her-2) que no expresen (si inmunohistoquímica [IHC] 0 o 1+; proporción de fluorescencia in situ [FISH] inferior a 2; si IHC 2+, la proporción de FISH debe ser inferior a 2.0); una vez que se haya determinado el MTD, la fase de expansión se limitará a pacientes con receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2 negativo (es decir, HER2 negativo). enfermedad "triple negativa"); Her-2 se evaluará como se indicó anteriormente; ER y PR se consideran negativos si la tinción con inmunoperoxidasa de los núcleos de células tumorales es < 5 %
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según las pautas RECIST o una enfermedad evaluable (no medible)
• Los pacientes DEBEN tener un tumor accesible y adecuado para biopsias en serie con 4-6 pases de una aguja de calibre 16 o 18
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Terapia previa:

  • Los pacientes deben haber fracasado en al menos 1 tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado
  • IMPORTANTE: Los pacientes con toxicidad crónica de grado 1 o 2 pueden ser elegibles a discreción del investigador principal (p. neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2); tenga en cuenta que los pacientes con alopecia en curso de cualquier grado serán elegibles
  • Quimioterapia: se permite quimioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido quimioterapia durante las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de los efectos agudos de cualquier quimioterapia anterior; los pacientes no deben haber tomado nitrosoureas o mitomicina C durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Radiación: se permite la radioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido radioterapia mínima (=< 5 % del volumen total de su médula) dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; de lo contrario, los pacientes no deben haber recibido radioterapia (> 5 % del volumen total de su médula) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Se excluirán los pacientes que hayan recibido radiación previa al 50 % o más del volumen total de su médula.
  • Otras terapias: se permiten terapias e inmunoterapias experimentales previas (no aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]); los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante 30 días o cinco vidas medias del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de estas terapias; los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con gamma-secretasa o inhibidores de hedgehog serán excluidos de participar en este estudio
  • Los pacientes no deben haber recibido un trasplante alogénico de células madre.
• Los pacientes no deben tener condiciones comórbidas que, a juicio del investigador, impidan un tratamiento seguro.
• Los pacientes no deben tener infección activa o fiebre > 38,5 grados Celsius (C)
• Los pacientes no deben ser virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)+, hepatitis B+ o hepatitis C+ (tratamiento activo o previo)
• Todos los pacientes deben proporcionar un bloque de tejido de archivo o una muestra de parafina del bloque de tejido de archivo (aproximadamente 10 secciones) para su uso en estudios correlativos de farmacodinámica y farmacogenómica.
• Los pacientes deben aceptar someterse a un total de tres biopsias en serie con fines de investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales serán elegibles si la afección se trata y se mantiene estable durante >= 1 mes
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de más de 12 semanas.
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL
• aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN); si hay metástasis hepáticas, =< 5 x ULN
• Fosfatasa alcalina =< 2,0 x LSN; si hay metástasis óseas o hepáticas, =< 5 x LSN
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina calculado o medido >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con creatinina por encima de lo normal institucional

• Las mujeres en edad fértil deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.

  • Prueba de embarazo: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 o GDC-0449 (suero). u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada ciclo si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración del fármaco del estudio; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar el fármaco del estudio, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de RO4929097 y GDC-0449

  • Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

    • Pacientes con menstruaciones regulares.
    • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
    • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

  • Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

    • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
    • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
    • Mujeres prepuberales; el padre o tutor de pacientes jóvenes que aún no han comenzado la menstruación debe verificar que la menstruación no haya comenzado; si una paciente joven llega a la menarquia durante el estudio, se la considerará una mujer en edad fértil a partir de ese momento
• El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener un intervalo QT (QTc) corregido de =< 450 mseg en hombres y un QTc =< 470 mseg en mujeres medido por electrocardiograma (ECG) utilizando la fórmula de Bazett

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (4 semanas para aquellos que recibieron radioterapia de > 5 % de su volumen total de médula ósea; 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se han recuperado de las toxicidades relacionados con la terapia previa no son elegibles para participar en este estudio; los pacientes a los que se les administró GDC-0449 o RO4929097 como parte de un estudio de dosificación única o limitada, como un estudio de fase 0, no deben excluirse necesariamente de participar en este estudio solo por haber recibido previamente GDC-0449 o RO4929097
• Es posible que los pacientes no hayan recibido ningún otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores o cinco vidas medias del fármaco y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de estas terapias en investigación.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de gamma-secretasa o hedgehog
• Pacientes con necesidad de antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el QTc
• Los pacientes no deben recibir ninguna otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal que no sea de reemplazo) mientras estén en este estudio, excepto los medicamentos que se prescriben para la atención de apoyo pero que pueden tener un efecto potencial contra el cáncer (es decir, acetato de megestrol, bisfosfonatos); estos medicamentos deben haberse iniciado 1 mes antes de la inscripción en este estudio
• Pacientes con antecedentes de convulsiones
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas serán excluidos de este ensayo clínico; Se permiten pacientes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente (tratadas y estables durante >= 1 mes), siempre que no hayan estado acompañadas de convulsiones y que una resonancia magnética (RM) cerebral de referencia antes del ingreso al estudio no demuestre evidencia actual de progresión cerebral. metástasis
• Cualquier paciente que requiera un mantenimiento crónico de los recuentos de glóbulos blancos o de granulocitos mediante el uso de soporte de factor de crecimiento (p. Neulasta, Neupogen)
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con GDC-0449 o RO4929097
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Los pacientes con enfermedad hepática clínicamente activa, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo o la cirrosis, no son elegibles
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.

• GDC es un inhibidor del citocromo P450 2C9 (CYP2C9); CYP2C9 es una enzima que metaboliza la warfarina sódica (Coumadin) en un metabolito inactivo; Los pacientes que reciben anticoagulación con warfarina pueden participar siempre que cumplan con los siguientes 4 criterios:

  • Son terapéuticos con una dosis estable de warfarina.
  • Su rango objetivo de índice internacional normalizado (INR) no es mayor a 3
  • Son monitoreados con pruebas semanales de INR
  • No tienen sangrado activo o condición patológica que conlleve alto riesgo de sangrado.
  • También se permiten otros anticoagulantes, como enoxaparina (Lovenox) y fondaparinux (Arixtra).
• Se debe tener precaución cuando se administren RO4929097 y GDC-0449 al mismo tiempo que los sustratos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son fuertes inductores/inhibidores o sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; los investigadores harán todo lo posible para cambiar a otro agente y evaluar la elegibilidad del paciente para participar en este estudio
• QTc inicial > 450 ms en hombres y QTc > 470 ms en mujeres por ECG utilizando la fórmula de Bazett
• Pacientes sin tumor accesible o que rechazan biopsias seriadas