RO4929097 og Vismodegib ved behandling av pasienter med brystkreft som er metastatisk eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være kvinner med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert brystkreft som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• Pasienter må være human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (Her-2) som ikke uttrykker (hvis immunhistokjemi [IHC] 0 eller 1+; fluorescerende in situ [FISH]-forhold mindre enn 2; hvis IHC 2+, må FISH-forhold være mindre enn 2,0); når MTD er bestemt, vil ekspansjonsfasen være begrenset til pasienter med østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR) og HER2-negativ (dvs. "trippel negativ") sykdom; Her-2 vil bli vurdert som ovenfor; ER og PR anses som negative hvis immunoperoksidasefarging av tumorcellekjerner er < 5 %
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST-retningslinjer eller evaluerbar (ikke-målbar) sykdom
• Pasienter MÅ ha svulst tilgjengelig og egnet for seriell biopsi med 4-6 omganger med en 16 eller 18 gauge nål
• Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Tidligere terapi:

  • Pasienter må ha mislyktes i minst 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk eller lokalt avansert brystkreft
  • VIKTIG: Pasienter med kronisk toksisitet grad 1 eller 2 kan være kvalifisert etter hovedetterforskerens skjønn (f.eks. klasse 2 kjemo-indusert nevropati); Vær oppmerksom på at pasienter med pågående alopecia uansett grad vil være kvalifisert
  • Kjemoterapi: tidligere kjemoterapi er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi i 3 uker før oppstart av studiebehandling og må ha full restitusjon fra eventuelle akutte effekter av tidligere kjemoterapi; Pasienter må ikke ha hatt nitrosourea eller mitomycin C i 6 uker før oppstart av studiebehandling
  • Stråling: tidligere strålebehandling er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt minimal strålebehandling (=< 5 % av deres totale margvolum) innen 3 uker før oppstart av studiebehandling; ellers må pasienter ikke ha mottatt strålebehandling (> 5 % av deres totale margvolum) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling; Pasienter som tidligere har mottatt stråling til 50 % eller mer av det totale margvolumet vil bli ekskludert
  • Andre terapier: tidligere eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkjent) terapier og immunterapier er tillatt; Pasienter må ikke ha mottatt disse terapiene i 30 dager eller fem halveringstider av legemidlet før oppstart av studiebehandlingen og må ha full restitusjon fra eventuelle akutte effekter av disse terapiene; Pasienter som har tidligere behandlet med enten en gamma-sekretase- eller pinnsvinhemmer vil bli ekskludert fra å delta i denne studien
  • Pasienter skal ikke ha fått allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter må ikke ha komorbid(e) tilstand(er) som, etter utrederens vurdering, forhindrer sikker behandling
• Pasienter må ikke ha aktiv infeksjon eller feber > 38,5 grader Celsius (C)
• Pasienter må ikke være humant immunsviktvirus (HIV)+, hepatitt B+ eller hepatitt C+ (aktiv eller tidligere behandling)
• Alle pasienter må gi arkivvevsblokk eller parafinprøve fra arkivvevsblokk (ca. 10 seksjoner) for bruk i farmakodynamiske og farmakogenomiske korrelative studier
• Pasienter må godta å gjennomgå totalt tre seriebiopsier for forskningsformål
• Pasienter med hjernemetastaser vil være kvalifisert dersom tilstanden er behandlet og stabil i >= 1 måned
• Pasienter må ha en forventet levealder på over 12 uker
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN); hvis levermetastaser er tilstede, =< 5 x ULN
• Alkalisk fosfatase =< 2,0 x ULN; hvis ben- eller levermetastaser er tilstede, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet eller målt kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatinin over institusjonsnormalen

• Kvinner i fertil alder må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart

  • Graviditetstesting: kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 eller GDC-0449 (serum) eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver syklus hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig mens de er på studie i løpet av 24-timersperioden før administrering av studiemedikamentet; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av studiemedikamentet, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097 og GDC-0449

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

    • Pasienter med regelmessig menstruasjon
    • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
    • Kvinner som har hatt tubal ligering

  • Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

    • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
    • kvinner før puberteten; forelder eller verge for unge kvinnelige pasienter som ennå ikke har startet menstruasjon bør bekrefte at menstruasjonen ikke har begynt; hvis en ung kvinnelig pasient når menarche under studien, er hun å betrakte som en kvinne i fertil alder fra det tidspunktet og fremover
• Pasienten må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må ha et korrigert QT (QTc) intervall på =< 450 msek hos menn og et QTc =< 470 msek hos kvinner målt med elektrokardiogram (EKG) ved bruk av Bazetts formel

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (4 uker for de som fikk strålebehandling på > 5 % av det totale margvolumet; 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter toksisitet relatert til tidligere terapi er ikke kvalifisert til å delta i denne studien; Pasienter som har blitt administrert GDC-0449 eller RO4929097 som del av en enkelt eller begrenset doseringsstudie, for eksempel en fase 0-studie, bør ikke nødvendigvis utelukkes fra å delta i denne studien utelukkende på grunn av tidligere GDC-0449 eller RO4929097
• Pasienter kan ikke ha mottatt andre undersøkelsesmidler i løpet av de foregående 30 dagene eller fem halveringstidene av stoffet og må ha full restitusjon fra eventuelle akutte effekter av disse undersøkelsesterapiene
• Pasienter skal ikke ha mottatt tidligere behandling med verken gamma-sekretase eller pinnsvinhemmer
• Pasienter med behov for antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc
• Pasienter må ikke motta noen annen anti-kreftbehandling (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonell annen enn for erstatning) mens de er på denne studien, bortsett fra medisiner som er foreskrevet for støttebehandling, men som potensielt kan ha en anti-krefteffekt (dvs. megestrolacetat, bisfosfonater); disse medisinene må ha blitt startet 1 måned før påmelding til denne studien
• Pasienter med tidligere anfallshistorie
• Pasienter med kjente aktive hjernemetastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien; Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser (behandlet og stabile i >= 1 måned) er tillatt, forutsatt at de ikke ble ledsaget av anfall og at en baseline magnetisk resonansavbildning (MRI)-skanning av hjernen før studiestart viser ingen aktuelle bevis på progressiv hjerne metastaser
• Enhver pasient som trenger kronisk vedlikehold av antall hvite blodlegemer eller granulocytttellinger ved bruk av vekstfaktorstøtte (f. Neulasta, Neupogen)
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med GDC-0449 eller RO4929097
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter med klinisk aktiv leversykdom, inkludert aktiv viral eller annen hepatitt eller cirrhose, er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien

• GDC er en cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) hemmer; CYP2C9 er et enzym som metaboliserer warfarinnatrium (Coumadin) til en inaktiv metabolitt; Pasienter som er på warfarin-antikoagulasjon har lov til å delta så lenge de oppfyller følgende 4 kriterier:

  • De er terapeutiske på en stabil warfarindose
  • Deres målområde for internasjonalt normalisert forhold (INR) er ikke større enn 3
  • De overvåkes med ukentlig INR-testing
  • De har ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning.
  • Andre antikoagulantia, inkludert enoxaparin (Lovenox) og fondaparinux (Arixtra) er også tillatt
• Forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 og GDC-0449 samtidig med CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-substrater; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; etterforskere vil gjøre sitt ytterste for å bytte til en annen agent og vurdere om pasienten er kvalifisert til å delta i denne studien
• Baseline QTc > 450 msek hos menn og QTc > 470 msek hos kvinner ved EKG ved bruk av Bazetts formel
• Pasienter uten tilgjengelig svulst eller som nekter seriebiopsier