RO4929097 e Vismodegib no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• As pacientes devem ser mulheres com câncer de mama localmente avançado histologicamente ou citologicamente confirmado que seja metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem ser receptores do fator de crescimento epidérmico humano 2 (Her-2) sem expressão (se imuno-histoquímica [IHC] 0 ou 1+; proporção fluorescente in situ [FISH] menor que 2; se IHC 2+, a proporção FISH deve ser menor que 2.0); uma vez determinado o MTD, a fase de expansão será limitada a pacientes com receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER2 negativo (ou seja, doença "triplo negativo"); Her-2 será avaliado como acima; ER e PR são considerados negativos se a coloração da imunoperoxidase dos núcleos das células tumorais for < 5%
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com as diretrizes RECIST ou doença avaliável (não mensurável)
• Os pacientes DEVEM ter o tumor acessível e adequado para biópsia em série com 4-6 passagens de uma agulha de calibre 16 ou 18
• Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)

• Terapia prévia:

  • Os pacientes devem ter falhado em pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para câncer de mama metastático ou localmente avançado
  • IMPORTANTE: Os pacientes com toxicidade crônica de grau 1 ou 2 podem ser elegíveis a critério do investigador principal (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia grau 2); observe que pacientes com alopecia contínua de qualquer grau serão elegíveis
  • Quimioterapia: quimioterapia prévia é permitida; os pacientes não devem ter recebido quimioterapia por 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos de qualquer quimioterapia anterior; os pacientes não devem ter recebido nitrosoureias ou mitomicina C por 6 semanas antes do início do tratamento do estudo
  • Radiação: a radioterapia prévia é permitida; os pacientes não devem ter recebido radioterapia mínima (=< 5% de seu volume total de medula) dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; caso contrário, os pacientes não devem ter recebido radioterapia (> 5% de seu volume total de medula) nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo; pacientes que receberam radiação prévia em 50% ou mais de seu volume total de medula serão excluídos
  • Outras terapias: terapias e imunoterapias experimentais anteriores (não aprovadas pela Food and Drug Administration [FDA]); os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos dessas terapias; pacientes que fizeram tratamento anterior com um inibidor de gama-secretase ou hedgehog serão excluídos da participação neste estudo
  • Os pacientes não devem ter recebido transplante alogênico de células-tronco
• Os pacientes não devem ter comorbidades que, na opinião do investigador, impeçam o tratamento seguro
• Os pacientes não devem ter infecção ativa ou febre > 38,5 graus Celsius (C)
• Os pacientes não devem ser portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV)+, hepatite B+ ou hepatite C+ (tratamento ativo ou anterior)
• Todos os pacientes devem fornecer bloco de tecido de arquivo ou amostra de parafina de bloco de tecido de arquivo (aproximadamente 10 seções) para uso em estudos correlativos de farmacodinâmica e farmacogenômica
• Os pacientes devem concordar em passar por um total de três biópsias seriadas para fins de pesquisa
• Pacientes com metástases cerebrais serão elegíveis se a condição for tratada e estável por >= 1 mês
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 12 semanas
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN); se metástases hepáticas estiverem presentes, =< 5 x LSN
• Fosfatase alcalina =< 2,0 x LSN; se houver metástases ósseas ou hepáticas, =< 5 x LSN
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina calculada ou medida >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com creatinina acima do normal institucional

• As mulheres com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente

  • Teste de gravidez: as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 ou GDC-0449 (sérico ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada ciclo se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração do medicamento do estudo; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar o medicamento do estudo, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pela paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão da paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097 e GDC-0449

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram laqueadura

  • Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

    • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
    • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
    • Mulheres pré-púberes; os pais ou tutores de pacientes jovens do sexo feminino que ainda não iniciaram a menstruação devem verificar se a menstruação ainda não começou; se uma jovem paciente do sexo feminino atingir a menarca durante o estudo, então ela deve ser considerada como uma mulher com potencial para engravidar a partir desse momento
• O paciente deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ter um intervalo QT corrigido (QTc) de =< 450 ms em homens e um QTc =< 470 ms em mulheres, conforme medido por eletrocardiograma (ECG) usando a fórmula de Bazett

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (4 semanas para aqueles que receberam radioterapia de > 5% de seu volume total de medula; 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de toxicidades relacionados à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo; pacientes que receberam GDC-0449 ou RO4929097 como parte de um estudo de dosagem única ou limitada, como um estudo de fase 0, não devem necessariamente ser excluídos da participação neste estudo apenas por terem recebido anteriormente GDC-0449 ou RO4929097
• Os pacientes não podem ter recebido nenhum outro agente experimental nos últimos 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos dessas terapias experimentais
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio com um inibidor de gama-secretase ou hedgehog
• Pacientes com necessidade de antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc
• Os pacientes não devem receber nenhuma outra terapia anticancerígena (citotóxica, biológica, radioativa ou hormonal que não seja para reposição) durante este estudo, exceto medicamentos prescritos para cuidados de suporte, mas que podem potencialmente ter um efeito anticancerígeno (ou seja, acetato de megestrol, bifosfonatos); esses medicamentos devem ter sido iniciados 1 mês antes da inscrição neste estudo
• Pacientes com história prévia de convulsões
• Os pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas (tratadas e estáveis ​​por >= 1 mês) são permitidas, desde que não tenham sido acompanhadas por convulsões e que uma ressonância magnética cerebral (MRI) basal antes da entrada no estudo demonstre nenhuma evidência atual de progressão cerebral metástases
• Qualquer paciente que necessite de manutenção crônica das contagens de glóbulos brancos ou contagens de granulócitos por meio do uso de suporte de fator de crescimento (por exemplo, Neulasta, Neupogen)
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GDC-0449 ou RO4929097
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes com doença hepática clinicamente ativa, incluindo hepatite viral ativa ou outra ou cirrose, não são elegíveis
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo

• GDC é um inibidor do citocromo P450 2C9 (CYP2C9); CYP2C9 é uma enzima que metaboliza a varfarina sódica (Coumadin) em um metabólito inativo; os pacientes que estão em anticoagulação com varfarina podem participar desde que se enquadrem nos 4 critérios a seguir:

  • Eles são terapêuticos em uma dose estável de varfarina
  • Sua faixa alvo de razão normalizada internacional (INR) não é maior que 3
  • Eles são monitorados com testes INR semanais
  • Eles não têm sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento.
  • Outros anticoagulantes, incluindo enoxaparina (Lovenox) e fondaparinux (Arixtra) também são permitidos
• Deve-se ter cuidado ao dosar RO4929097 e GDC-0449 simultaneamente com substratos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; os investigadores farão todos os esforços para mudar para outro agente e avaliar a elegibilidade do paciente para participar deste estudo
• QTc basal > 450 ms em homens e QTc > 470 ms em mulheres por ECG usando a fórmula de Bazett
• Pacientes sem tumor acessível ou que recusam biópsias seriadas