RO4929097 og Vismodegib til behandling af patienter med brystkræft, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være kvinder med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden brystkræft, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilke standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienterne skal være human epidermal vækstfaktor receptor 2 (Her-2) ikke-udtrykkende (hvis immunhistokemi [IHC] 0 eller 1+; fluorescerende in situ [FISH] ratio mindre end 2; hvis IHC 2+ skal FISH ratio være mindre end 2,0); når MTD er blevet bestemt, vil ekspansionsfasen være begrænset til patienter med østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) og HER2-negativ (dvs. "tredobbelt negativ") sygdom; Her-2 vil blive vurderet som ovenfor; ER og PR betragtes som negative, hvis immunoperoxidasefarvning af tumorcellekerner er < 5 %
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST-retningslinjer eller evaluerbar (ikke-målbar) sygdom
• Patienter SKAL have tumor tilgængelig og egnet til seriel biopsi med 4-6 gange med en 16 eller 18 gauge nål
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Tidligere terapi:

  • Patienter skal have svigtet mindst 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk eller lokalt fremskreden brystkræft
  • VIGTIGT: Patienter med kronisk grad 1 eller 2 toksicitet kan være berettigede efter hovedforskerens skøn (f.eks. grad 2 kemo-induceret neuropati); Bemærk, at patienter med igangværende alopeci af enhver grad vil være berettiget
  • Kemoterapi: forudgående kemoterapi er tilladt; patienter må ikke have modtaget kemoterapi i 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have fuld bedring efter eventuelle akutte virkninger af tidligere kemoterapi; patienter må ikke have haft nitrosourea eller mitomycin C i 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Stråling: forudgående strålebehandling er tilladt; patienter må ikke have modtaget minimal strålebehandling (=< 5 % af deres samlede marvvolumen) inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; ellers må patienter ikke have modtaget strålebehandling (> 5 % af deres samlede marvvolumen) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; patienter, der tidligere har modtaget stråling til 50 % eller mere af deres samlede marvvolumen, vil blive udelukket
  • Andre terapier: tidligere eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkendte) terapier og immunterapier er tilladt; Patienter må ikke have modtaget disse behandlinger i 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have fuld bedring efter eventuelle akutte virkninger af disse behandlinger; patienter, der tidligere har været i behandling med enten en gamma-sekretase eller pindsvinehæmmer, vil blive udelukket fra at deltage i denne undersøgelse
  • Patienter må ikke have fået allogen stamcelletransplantation
• Patienter må ikke have komorbide tilstande, der efter investigatorens vurdering forhindrer sikker behandling
• Patienter må ikke have aktiv infektion eller feber > 38,5 grader Celsius (C)
• Patienter må ikke være humant immundefektvirus (HIV)+, hepatitis B+ eller hepatitis C+ (aktiv eller tidligere behandling)
• Alle patienter skal levere arkivvævsblok eller paraffinprøve fra arkivvævsblok (ca. 10 sektioner) til brug i farmakodynamiske og farmakogenomiske korrelative undersøgelser
• Patienter skal acceptere at gennemgå i alt tre serielle biopsier til forskningsformål
• Patienter med hjernemetastaser vil være berettigede, hvis tilstanden er behandlet og stabil i >= 1 måned
• Patienter skal have en forventet levetid på mere end 12 uger
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser er til stede, =< 5 x ULN
• Alkalisk phosphatase =< 2,0 x ULN; hvis knogle- eller levermetastaser er til stede, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet eller målt kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatinin over institutionel normal

• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.

  • Graviditetstest: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis af RO4929097 eller GDC-0449 (serum) eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver cyklus, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig, eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af undersøgelseslægemidlet skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097 og GDC-0449

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
    • Præ-pubertale kvinder; forælderen eller værgen for unge kvindelige patienter, der endnu ikke har startet menstruation, skal verificere, at menstruationen ikke er begyndt; hvis en ung kvindelig patient når menarche under undersøgelsen, skal hun betragtes som en kvinde i den fødedygtige alder fra det tidspunkt og frem
• Patienten skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal have et korrigeret QT (QTc)-interval på =< 450 msek hos mænd og et QTc =< 470 msek hos kvinder målt ved elektrokardiogram (EKG) ved hjælp af Bazetts formel

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (4 uger for dem, der modtog strålebehandling på > 5 % af deres samlede marvvolumen; 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter toksicitet relateret til tidligere terapi er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse; patienter, der har fået GDC-0449 eller RO4929097 som en del af et enkelt eller begrænset dosisstudie, såsom et fase 0-studie, bør ikke nødvendigvis udelukkes fra at deltage i denne undersøgelse udelukkende på grund af at have modtaget tidligere GDC-0449 eller RO4929097
• Patienter må ikke have modtaget andre forsøgsmidler inden for de foregående 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet og skal have fuld bedring efter eventuelle akutte virkninger af disse undersøgelsesbehandlinger
• Patienter må ikke have modtaget forudgående behandling med hverken gamma-sekretase eller pindsvinehæmmer
• Patienter med behov for antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc
• Patienter må ikke modtage anden anti-cancerterapi (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonel anden end til erstatning), mens de er i denne undersøgelse, bortset fra medicin, der er ordineret til understøttende behandling, men som potentielt kan have en anti-cancer-effekt (dvs. megestrolacetat, bisphosphonater); disse lægemidler skal være startet 1 måned før tilmelding til denne undersøgelse
• Patienter med tidligere anfald
• Patienter med kendte aktive hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser (behandlet og stabile i >= 1 måned) er tilladt, forudsat at de ikke var ledsaget af anfald, og at en baseline-hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanning før studiestart ikke viser noget aktuelt bevis på progressiv hjerne metastaser
• Enhver patient, der har behov for kronisk vedligeholdelse af hvide blodlegemer eller granulocyttal ved brug af vækstfaktorstøtte (f. Neulasta, Neupogen)
• HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med GDC-0449 eller RO4929097
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter med klinisk aktiv leversygdom, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis eller cirrhose, er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse

• GDC er en cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) hæmmer; CYP2C9 er et enzym, der metaboliserer warfarinnatrium (Coumadin) til en inaktiv metabolit; Patienter, der er på warfarin-antikoagulation, har lov til at deltage, så længe de opfylder følgende 4 kriterier:

  • De er terapeutiske på en stabil warfarindosis
  • Deres målområde for internationale normaliserede forhold (INR) er ikke større end 3
  • De overvåges med ugentlig INR-test
  • De har ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand, der medfører høj risiko for blødning.
  • Andre antikoagulantia, herunder enoxaparin (Lovenox) og fondaparinux (Arixtra) er også tilladt
• Der bør udvises forsigtighed ved dosering af RO4929097 og GDC-0449 samtidig med CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-substrater; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater af CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; efterforskere vil gøre alt for at skifte til en anden agent og vurdere patientens egnethed til at deltage i denne undersøgelse
• Baseline QTc > 450 msek hos mænd og QTc > 470 msek hos kvinder ved EKG ved hjælp af Bazetts formel
• Patienter uden tilgængelig tumor eller som nægter seriebiopsier