RO4929097 및 Vismodegib은 전이성 또는 수술로 제거할 수 없는 유방암 환자 치료

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과가 없는 국소 진행성 유방암이 있는 여성이어야 합니다.
• 환자는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(Her-2)를 발현하지 않아야 합니다(면역조직화학[IHC] 0 또는 1+인 경우, 형광 제자리[FISH] 비율이 2 미만, IHC 2+인 경우 FISH 비율은 2.0); MTD가 결정되면 확장 단계는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 음성(즉, "삼중 음성") 질병; Her-2는 위와 같이 평가됩니다. ER 및 PR은 종양 세포 핵의 면역페록시다제 염색이 < 5%인 경우 음성으로 간주됩니다.
• 환자는 RECIST 지침에 따라 측정 가능한 질병 또는 평가 가능한(측정 불가능한) 질병이 있어야 합니다.
• 환자는 종양에 접근할 수 있어야 하며 16 또는 18 게이지 바늘의 4-6회 통과로 연속 생검에 적합해야 합니다.
• 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)여야 합니다.

• 이전 치료:

  • 환자는 전이성 또는 국소 진행성 유방암에 대한 이전의 최소 1가지 전신 요법에 실패한 적이 있어야 합니다.
  • 중요: 만성 1등급 또는 2등급 독성이 있는 환자는 주임 연구원의 재량에 따라 자격이 있을 수 있습니다(예: 등급 2 화학-유도 신경병증); 모든 등급의 탈모증이 진행 중인 환자는 자격이 있음을 유의하십시오.
  • 화학 요법: 사전 화학 요법이 허용됩니다. 환자는 연구 치료 시작 전 3주 동안 화학 요법을 받지 않았어야 하며 이전 화학 요법의 급성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다. 환자는 연구 치료 시작 전 6주 동안 니트로소우레아 또는 미토마이신 C를 복용하지 않았어야 합니다.
  • 방사선: 사전 방사선 요법이 허용됩니다. 환자는 연구 치료 시작 전 3주 이내에 최소 방사선 요법(= 총 골수 용적의 5% 미만)을 받은 적이 없어야 합니다. 그렇지 않으면 환자는 연구 치료 시작 전 4주 이내에 방사선 요법(총 골수 부피의 > 5%)을 받지 않았어야 합니다. 이전에 총 골수 부피의 50% 이상에 방사선을 받은 환자는 제외됩니다.
  • 기타 요법: 이전의 실험적(식품의약국(FDA) 승인을 받지 않은) 요법 및 면역 요법이 허용됩니다. 환자는 연구 치료 시작 전 30일 또는 약물 반감기 5일 동안 이러한 요법을 받지 않았어야 하며 이러한 요법의 급성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다. 감마-세크레타제 또는 헤지호그 억제제로 사전 치료를 받은 환자는 본 연구 참여에서 제외됩니다.
  • 환자는 동종이계 줄기세포 이식을 받은 적이 없어야 합니다.
• 환자는 연구자의 의견에 따라 안전한 치료를 방해하는 동반이환 상태가 없어야 합니다.
• 환자는 활동성 감염 또는 섭씨 38.5도 이상의 열이 없어야 합니다(C).
• 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)+, B+ 간염 또는 C+ 간염(활성 또는 이전 치료)이 아니어야 합니다.
• 모든 환자는 약력학 및 약물유전체학 상관 연구에 사용하기 위해 보관 조직 블록 또는 보관 조직 블록(약 10개 섹션)의 파라핀 샘플을 제공해야 합니다.
• 환자는 연구 목적으로 총 3회의 연속 생검을 받는 데 동의해야 합니다.
• 뇌 전이가 있는 환자는 상태가 치료되고 >= 1개월 동안 안정적인 경우 자격이 있습니다.
• 환자는 기대 수명이 12주 이상이어야 합니다.
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 절대호중구수(ANC) >= 1,500/mcL
• 혈소판(PLT) >= 100,000/mcL
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) = < 2.5 x 정상 상한치(ULN); 간 전이가 있는 경우 =< 5 x ULN
• 알칼리 포스파타제 =< 2.0 x ULN; 뼈 또는 간 전이가 있는 경우 =< 5 x ULN
• 빌리루빈 =< 1.5 x ULN
• 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는 계산 또는 측정된 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분/1.73 크레아티닌이 기관 정상보다 높은 환자의 경우 m^2

• 가임 여성은 연구 시작 최소 4주 전, 연구 참여 기간 동안, 치료 후 최소 12개월 동안 두 가지 형태의 피임법(즉, 장벽 피임법 및 다른 피임법 한 가지)을 사용해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 및 연구 참여 후 12개월 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우, 환자는 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

  • 임신 테스트: 가임 여성은 RO4929097 또는 GDC-0449(혈청 또는 소변); 임신 테스트(혈청 또는 소변)는 연구 약물 투여 전 24시간 기간 내에 연구 기간 동안 월경 주기가 규칙적일 경우 주기마다 또는 주기가 불규칙할 경우 2주마다 시행됩니다. 양성 소변 검사는 혈청 임신 검사로 확인해야 합니다. 연구 약물을 분배하기 전에 조사자는 환자의 두 가지 피임법 사용, 음성 임신 테스트 날짜, RO4929097 및 GDC-0449의 최기형성 가능성에 대한 환자의 이해를 확인 및 문서화해야 합니다.

  • 가임 여성 환자는 다음과 같이 정의됩니다.

    • 월경이 규칙적인 환자
    • 초경 후 무월경, 불규칙한 주기를 보이거나 금단 출혈을 배제하는 피임법을 사용하는 환자
    • 난관 결찰술을 받은 적이 있는 여성

  • 여성 환자는 다음과 같은 이유로 가임 가능성이 없는 것으로 간주될 수 있습니다.

    • 환자는 양측 난소난소절제술 또는 양측 난소절제술로 전체 복부 자궁절제술을 받았습니다.
    • 연속 24개월 동안 폐경기(무월경)인 것으로 의학적으로 확인된 환자
    • 사춘기 전 여성; 아직 월경을 시작하지 않은 젊은 여성 환자의 부모 또는 보호자는 월경이 시작되지 않았는지 확인해야 합니다. 젊은 여성 환자가 연구 기간 동안 초경에 도달하면 그 때부터 그녀는 가임 여성으로 간주됩니다.
• 환자는 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다.
• 환자는 Bazett의 공식을 사용하여 심전도(ECG)로 측정한 보정된 QT(QTc) 간격이 남성의 경우 =< 450msec이고 여성의 경우 QTc =< 470msec여야 합니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 3주 이내에 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자(총 골수 용적의 > 5%의 방사선 요법을 받은 사람은 4주, 니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 또는 독성에서 회복되지 않은 환자 이전 치료와 관련된 사람은 본 연구에 참여할 자격이 없습니다. 0상 연구와 같은 단일 또는 제한 투여 연구의 일부로 GDC-0449 또는 RO4929097을 투여받은 환자가 이전 GDC-0449 또는 RO4929097을 받았다는 이유만으로 이 연구 참여에서 반드시 배제되어서는 안 됩니다.
• 환자는 이전 30일 또는 약물의 5반감기 이내에 다른 임상시험용 제제를 투여받지 않았어야 하며 이러한 임상시험 요법의 급성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다.
• 환자는 이전에 감마 세크레타제 또는 헤지호그 억제제로 치료를 받은 적이 없어야 합니다.
• QTc를 연장하는 것으로 알려진 항부정맥제 또는 기타 약물이 필요한 환자
• 지지 치료를 위해 처방되었지만 잠재적으로 항암 효과가 있을 수 있는 약물(예: 메게스트롤 아세테이트, 비스포스포네이트); 이러한 약물은 이 연구에 등록하기 1개월 전에 시작했어야 합니다.
• 발작의 과거력이 있는 환자
• 알려진 활동성 뇌 전이가 있는 환자는 이 임상 시험에서 제외됩니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자(>= 1개월 동안 안정됨)는 발작을 동반하지 않았고 연구 시작 전 기준선 뇌 자기 공명 영상(MRI) 스캔이 진행성 뇌의 현재 증거를 나타내지 않는다면 허용됩니다. 전이
• 성장 인자 지원(예: 뉴라스타, 뉴포젠)
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 자격이 없습니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 GDC-0449 또는 RO4929097로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 흡수장애 증후군 또는 장내 흡수를 방해하는 기타 상태가 있는 환자 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 활성 바이러스 또는 기타 간염 또는 간경변증을 포함하여 임상적으로 활성 간 질환이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 조절되지 않는 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증 또는 적절한 전해질 보충에도 불구하고 기관의 정상 하한치 미만으로 정의되는 저칼륨혈증 환자는 이 연구에서 제외됩니다.

• GDC는 시토크롬 P450 2C9(CYP2C9) 억제제입니다. CYP2C9는 와파린 나트륨(Coumadin)을 비활성 대사물로 대사하는 효소입니다. 와파린 항응고제를 복용 중인 환자는 다음 4가지 기준을 충족하는 한 참여가 허용됩니다.

  • 안정적인 와파린 용량으로 치료할 수 있습니다.
  • INR(국제 정규화 비율) 목표 범위는 3보다 크지 않습니다.
  • 매주 INR 테스트로 모니터링됩니다.
  • 활동성 출혈이나 출혈 위험이 높은 병리학적 상태가 없습니다.
  • enoxaparin(Lovenox) 및 fondaparinux(Arixtra)를 포함한 다른 항응고제도 허용됩니다.
• RO4929097 및 GDC-0449를 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4 기질과 동시에 투여할 때 주의해야 합니다. 또한 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 강력한 유도제/억제제 또는 기질인 약물을 동시에 복용하는 환자는 잠재적 위험을 최소화하기 위해 대체 약물로 전환해야 합니다. 조사관은 다른 에이전트로 전환하고 이 연구에 참여하는 환자의 적격성을 평가하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다.
• 기준선 QTc > 450msec(남성) 및 QTc > 470msec(여성), ECG 기준 Bazett 공식 사용
• 접근 가능한 종양이 없거나 연속 생검을 거부하는 환자