動脈瘤性クモ膜下出血に対する高用量シンバスタチン (HDS-SAH)

タイトル: 動脈瘤くも膜下出血 (HDS-SAH) のための高用量シンバスタチン: 多施設無作為化二重盲検臨床試験。

概要

背景: 実験的証拠は、くも膜下出血の治療におけるシンバスタチンの利点を示しています。 シンバスタチンは、低密度リポタンパク質 (LDL) を減少させる強力な薬剤でもあります。 しかし、生化学的作用や関連する神経保護作用が優れているにもかかわらず、異なる投与計画の有効性を比較したり（具体的には、高用量投与計画が通常の投与計画よりも効果的かどうか）、関連する費用対効果分析を実施したりするための臨床データはありません。メカニズムは投与量に関連していると考えられています。 スタチンの使用方法と試験結果の解釈方法に関する私たちの知識のこのギャップは非常に重要であり、研究者にこの研究を実施する動機を与えました.

目的: 発作後 96 時間以内に開始された 3 週間にわたる毎日 80 mg のシンバスタチン (高用量) は、毎日 40 mg のシンバスタチン (通常用量) と比較して、くも膜下出血後の遅発性虚血障害の発生率を低下させ、改善につながると仮定しました。臨床結果、したがって費用対効果において。

方法: 研究デザインは、ランダム化比較二重盲検臨床試験 (ClinicalTrials.gov) です。 識別子: NCT01077206). 6 つの脳神経外科センターから 240 人の動脈瘤性くも膜下出血患者 (発作から 96 時間以内に現れる) が 3 年間にわたって募集されています。 主要評価項目は、遅発性虚血性欠損症 (DID) の存在です。 副次評価項目には、3 か月時点での修正ランキン障害スコア (mRS) (0 ～ 2 の場合に有利) と、患者あたりの全体的な直接費用および増分費用対効果比 (ICER) に関する費用効果分析が含まれます。

期待される結果：これは、神経学的転帰と費用対効果の観点から、急性動脈瘤性くも膜下出血患者に対して、高用量のシンバスタチンが通常用量のシンバスタチンよりも優れているかどうかを明らかにする最初の研究となります。

一般情報

プロトコルのタイトル: 動脈瘤性くも膜下出血 (HDS-SAH) に対する高用量シンバスタチン ClinicalTrials.gov 識別子: NCT01077206 (完全なプロトコルはオンラインで入手可能) その他の研究 ID 番号: GW005 資金提供機関の名前と住所: Health and Health Service Research Fund (参照番号: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China 研究プロトコル助成金提供団体に確認: 2009 年 9 月 15 日 研究プロトコルの倫理承認: 共同 CUHK-NTEC 臨床研究倫理委員会、香港特別行政区、中国

調査担当者:

運営委員会: Wong GK、Chan MT、Gin T、Siu DY、Leung MC 安全性およびデータ監視委員会: Poon WS、Zee B 生物統計学: Zee B

サイト調査員:

外科、プリンス オブ ウェールズ病院、香港、中国: Zhu XL、Wong GK。広西医科大学第 8 附属病院脳神経外科、広西、中国: M Liang;脳神経外科、四川省人民病院、四川省、中国: HB Tan; Pamela Youde Nethersole 東部病院、香港、中国の脳神経外科: MW Lee、CK Wong;香港、プリンセス マーガレット病院、脳神経外科: TK Chan、YC Po;神経外科、Kwong Wah 病院、香港、中国: PY Woo、KY ​​Chan

根拠と背景情報

動脈瘤性くも膜下出血 (SAH) は、脳卒中の 3 ～ 5% しか占めていませんが、その重大な結果と介入の独自のウィンドウにより、別のエンティティとしての分類が正当化されます。 早期の動脈瘤閉塞、熟練した血管内神経外科手術および顕微手術、経口ニモジピンの使用、および神経集中治療が現在の標準治療となっています.1-3 それにもかかわらず、動脈瘤性くも膜下出血は、依然として全患者の半数で生後 1 か月の死亡率と関連しており、残りの半数は障害を残しています。

実験的証拠は、くも膜下出血の治療におけるシンバスタチンの利点を示しています.4-15 シンバスタチンは、証明された安全性プロファイルにより、LDL の低減にも強力です。 3 つの無作為化プラセボ対照パイロット試験では、動脈瘤性くも膜下出血の治療にスタチンを使用することが支持されています (2 つは 80 mg のシンバスタチン、もう 1 つは 40 mg のプラバスタチン)。 システミック レビューでは、シンバスタチンが動脈瘤性クモ膜下出血後の遅発性脳虚血も軽減する可能性があることが示唆されており 20、別のメタアナリシスでは、動脈瘤性 SAH 患者のケアにおけるスタチンの日常的な使用が推奨されています 21。毎日40mgのシンバスタチンによる治療の臨床的利益を評価する第III相対照試験[http://www.stashtrial.com/home.html]。

しかし、生化学的作用や関連する神経保護作用が優れているにもかかわらず、異なる投与計画の有効性を比較したり（具体的には、高用量投与計画が通常の投与計画よりも効果的かどうか）、関連する費用対効果分析を実施したりするための臨床データはありません。メカニズムは投与量に関連していると考えられています。 スタチンの使用方法と試験結果の解釈方法に関する私たちの知識のこのギャップは非常に重要であり、研究者にこの研究を実施する動機を与えました.

研究の目標と目的

この研究の目的は、動脈瘤性くも膜下出血に対する高用量のシンバスタチンが、臨床転帰と費用対効果の点で通常の用量よりも優れているかどうかを判断することです。 発作後 96 時間以内に開始された 3 週間にわたる毎日 80 mg のシンバスタチン (高用量) は、毎日 40 mg のシンバスタチン (通常用量) と比較して、くも膜下出血後の遅発性虚血障害の発生率を低下させ、臨床症状の改善につながるという仮説を立てました。結果、したがって費用対効果。

研究デザイン

研究デザインは、多施設無作為化二重盲検（参加者と結果評価者）の臨床試験です。

方法論

科目

包含基準:

1. 入院中の脳神経外科医が、説得力のある CT スキャンの所見を伴う自発的な動脈瘤性くも膜下出血の疑いが高い 18 ～ 70 歳の患者。
2. 生存の合理的な見通しがある場合、任意の臨床グレード。
3. 発作時から無作為化および治験薬の開始までの遅延は96時間を超えない。

除外基準:

1. 救命不可能な患者：蘇生後に瞳孔が固定され散大している患者、および/または決定的な治療の前兆となる壊滅的なスキャンがある患者。
2. -以前のスタチン療法。
3. ワルファリン系薬剤の現在のコース。
4. 妊娠。
5. -既知の腎臓または肝臓の障害。
6. 平均余命を脅かす疑いのある、または既知の追加の疾患プロセス（例： 悪性）。
7. -薬物乱用またはアルコール依存症の既知または強い疑い、または3か月のフォローアップでいずれかを修正できる可能性。
8. -アミオダロン、ベラパミル、または強力なCYP3A4阻害剤の現在のコース。

結果の測定とフォローアップ:

一次結果の測定:

1. 遅発性虚血障害（DID）の存在：修正グラスゴー昏睡尺度で2ポイント以上の低下、2時間以上持続する新たな局所神経障害、新たな脳梗塞またはCT灌流による手術/塞栓術とは無関係の脳虚血の証拠、再出血、水頭症、感染症、電解質または代謝障害。

   二次結果の測定:

2. 3 か月時点での修正ランキン障害スコア (mRS) (0 ～ 2 の場合に有利)。
3. 患者あたりの全体的な直接費用および高用量群と通常用量群の増分費用対効果比 (ICER) に関する費用対効果の高い分析、すなわち、患者あたりの費用の差を (a ) 良好な転帰、および (b) 遅発性脳虚血。 ICERの感度分析は、良好な結果と遅発性脳虚血の割合を使用して実行されます。

研究の説明

倫理的な承認は、それぞれの治験審査委員会から取得されています。 この研究は、Good Clinical Practiceガイドラインで提供されている国際的な品質基準に準拠しています。 患者または近親者からのインフォームド コンセントの後、被験者は 80mg のシンバスタチン (各 40mg の錠剤 2 錠) または 40mg のシンバスタチン (40mg の錠剤 1 錠とプラセボ タブレット 1 錠) を 21 日間、経口または経鼻胃管。

無作為化 適格基準が満たされると、研究の盲検化と完全性を保護するために、プロジェクト チームとは関係のない統計学者によって生成されたランダムな順序の割り当てリストを使用して、コンピューター システムを使用して置換ブロックの無作為化が実行されます。 治験薬の割り当ては、密封された封筒の中に隠されています。 これらの封筒は、リクルートされた患者の臨床管理に関与していないサイトスタディ調査員のみが開封します。 割り当て比率は 1:1 です。 臨床チーム (医療および看護) と患者の両方が、治験薬の割り当てを知らされていません。

サンプルサイズ 高用量群の遅発性脳虚血リスクが 35% で、遅発性脳虚血が 55% の標準用量群と比較して、遅発性脳虚血が 20% 絶対的に減少すると仮定すると、合計 212 人の患者が必要になります。 (80% の検出力と両面アルファ = 0.05)。 ただし、さらにフォローアップが 10% 減少すると仮定すると、236 人の患者を募集する必要があります。 この研究は、年間 4 つのセンターのそれぞれで 30 人の患者が募集されることを想定して設計されました 22-23。したがって、24 か月間で合計 240 人の患者が募集されると予想されます。 一部のセンターで患者募集の開始が遅れたため、患者募集のために追加の 2 つのセンター (合計 6) が開始されました。

試用状況

患者募集は 2013 年 3 月に完了し、最後に募集された患者の最終結果評価は 2013 年 6 月に予定されています。 データのアーカイブ、データ分析、および研究結果の普及は、2014 年初頭に行われる予定です。

安全上の考慮事項

横紋筋融解症や肝炎などの薬物関連の罹患率はまれです。 報告された 2 つのパイロット研究では、1 人の患者だけが、薬物の中止で元に戻った肝臓実質酵素の上昇のために中止しました。 血漿クレアチニン ホスホキナーゼ (CPK)、アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) は、7 日ごとに、または臨床的に疑われる場合に、肝炎または筋炎の初期徴候について監視されています。 ALT/AST が 180U/L を超えるか、CPK が 1,000U/L を超える場合、治験薬の投与は中止されます。 コレステロール値も毎週監視されます。

ファローアップ

上記の臨床検査に加えて、患者は、急性入院中の有害事象について臨床チームによって毎日追跡され、退院した場合は最初の 3 週間は毎週追跡されます。 結果の評価と起こりうる有害事象のために、3か月の臨床訪問が手配されます。 登録された患者は、質問や疑わしい有害事象の報告のために連絡先番号を利用できます。

データ管理と統計分析

データは手書きのフォームで収集され、パスワードで保護された電子データベースにアーカイブされています。

P <0.05を統計的に有意と見なして、両側確率を使用して治療意図分析を実行することを目指しています。 (a) DCI および (b) 好ましい結果の割合は、カイ 2 乗統計と比較されます。 ICER の感度分析を実施して、(a) DCI および (b) しきい値を示す良好な結果を持つグループの割合の限界を見つけます。

DCI と良好な転帰の計画された探索的分析には、プレゼンテーション SAH グレード、年齢、および処置直後の神経学的欠損の有無を主要な共変量として使用した多変量ロジスティック回帰が含まれます。 同様の多変量ロジスティック回帰による追加の探索的分析が計画されており、水頭症の発症、水頭症治療のタイミング、および動脈瘤治療のタイミングの追加のランダム化後の変数があります。

品質保証

この研究は、Good Clinical Practiceのガイドラインに準拠しています。 データは、主任研究者が監督する専任の研究助手によって、安全なコンピューター システムで管理されます。 データ形式に疑いや不確実性がある場合は、サイトの調査担当者に連絡します。 安全性およびデータ監視委員会は、香港中文大学の外科教授である Wai Sang Poon 教授によって率いられています。 委員会は、研究で使用された薬剤から生じる問題、予期しない重大な有害事象の解釈、研究の進行状況のレビュー、研究運営委員会への関連する推奨事項の提出に責任を負います。

研究の期待される結果

これは、神経学的転帰と費用対効果の観点から、急性動脈瘤性くも膜下出血患者に対して、高用量シンバスタチンが通常用量シンバスタチンよりも有効かどうかを明らかにする最初の研究となります。 スタチンの使用方法と試験結果の解釈方法に関する私たちの知識のこのギャップは非常に重要です.

学習期間

当初目標としていた 24 か月の患者募集期間は 30 か月に延長され、患者のフォローアップとデータのアーカイブを完了するにはさらに 6 か月が必要です。 したがって、合計の学習期間は 36 か月になります。

プロジェクト管理

研究運営委員会は主任研究者が主導しています。 委員会は、研究のデザイン、研究の実施、倫理および保健当局への申請、プロトコルの修正、最終的なデータの解釈、および結果の普及に責任を負います。

統計設計と無作為化は、香港中文大学公衆衛生およびプライマリケアのジョッキー クラブ スクールの生物統計学部門である Benny Zee 教授によって監督されています。

サイトスタディ調査官は、患者の募集、有害事象の報告、およびデータ収集の完了を担当します。

倫理

研究プロトコルは、合同 CUHK-NTEC 臨床研究倫理委員会、香港特別行政区、中国によって承認されました。 倫理的な承認は、6 つの脳神経外科センターの治験審査委員会から得られました。 書面によるインフォームド コンセントは、適格な患者または近親者から研究への募集のために得られました。

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