Hochdosiertes Simvastatin bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung (HDS-SAH)

Titel: Hochdosiertes Simvastatin bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung (HDS-SAH): Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde klinische Studie.

Abstrakt

Hintergrund: Experimentelle Beweise haben den Nutzen von Simvastatin bei der Behandlung von Subarachnoidalblutungen gezeigt. Simvastatin ist auch ein wirksames Mittel zur Reduzierung von Low-Density-Lipoprotein (LDL). Es sind jedoch keine klinischen Daten verfügbar, um die Wirksamkeit verschiedener Dosierungsschemata zu vergleichen (insbesondere, ob ein Hochdosisschema wirksamer ist als ein Normaldosierungsschema) oder um damit verbundene Kosten-Nutzen-Analysen durchzuführen, obwohl die biochemischen Wirkungen und die damit verbundenen neuroprotektiven Wirkungen Es wird angenommen, dass die Mechanismen dosisabhängig sind. Diese Lücke in unserem Wissen über die Verwendung von Statinen und die Interpretation von Studienergebnissen ist sehr wichtig und motivierte die Forscher, diese Studie durchzuführen.

Ziel: Wir stellten die Hypothese auf, dass 80 mg Simvastatin täglich (hohe Dosis) über drei Wochen, die innerhalb von 96 Stunden nach dem Iktus begonnen wurden, die Inzidenz verzögerter ischämischer Defizite nach Subarachnoidalblutung im Vergleich zu 40 mg Simvastatin täglich (normale Dosis) verringern und zu Verbesserungen führen in den klinischen Ergebnissen und damit in der Kosteneffektivität.

Methoden: Das Studiendesign ist eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde klinische Studie (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT01077206). Zweihundertvierzig Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (die sich innerhalb von 96 Stunden nach dem Iktus vorstellen) aus sechs neurochirurgischen Zentren werden über einen Zeitraum von drei Jahren rekrutiert. Primärer Endpunkt ist das Vorhandensein verzögerter ischämischer Defizite (DIDs). Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören der Modified Rankin Disability Score (mRS) nach drei Monaten (günstig, wenn 0-2) und die Kosteneffektivitätsanalyse in Bezug auf die direkten Gesamtkosten pro Patient und das inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnis (ICER).

Erwartetes Ergebnis: Dies wird die erste Studie sein, die klären soll, ob hochdosiertes Simvastatin für Patienten mit akuter aneurysmatischer Subarachnoidalblutung in Bezug auf neurologische Ergebnisse und Kosteneffizienz besser ist als normaldosiertes Simvastatin.

Allgemeine Informationen

Titel des Protokolls: Hochdosiertes Simvastatin bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Kennung: NCT01077206 (vollständiges Protokoll online verfügbar) Andere Studien-ID-Nummer: GW005 Name und Adresse der Finanzierungsstelle: Health and Health Service Research Fund (Referenznummer: 07080401), Food and Health Bureau, Regierung von Hongkong, HKSAR, China Studienprotokoll Bestätigt durch Zuwendungsgeber: 15. September 2009 Ethikgenehmigung des Studienprotokolls: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, China

Untersuchungsbeauftragte:

Lenkungsausschuss: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Sicherheits- und Datenüberwachungsausschuss: Poon WS, Zee B Biostatistik: Zee B

Ermittler vor Ort:

Abteilung für Chirurgie, Prince of Wales Hospital, Hongkong, China: Zhu XL, Wong GK; Abteilung für Neurochirurgie, 8. angeschlossenes Krankenhaus der Medizinischen Universität Guangxi, Guangxi, China: M Liang; Abteilung für Neurochirurgie, Volkskrankenhaus der Provinz Sichuan, Sichuan, China: HB Tan; Abteilung für Neurochirurgie, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hongkong, China: MW Lee, CK Wong; Abteilung für Neurochirurgie, Princess Margaret Hospital, Hongkong China: TK Chan, YC Po; Abteilung für Neurochirurgie, Kwong Wah Hospital, Hongkong China: PY Woo, KY Chan

Begründung und Hintergrundinformationen

Obwohl die aneurysmatische Subarachnoidalblutung (SAB) nur 3–5 % der Schlaganfälle ausmacht, rechtfertigen ihre tiefgreifenden Folgen und ihr einzigartiges Interventionsfenster ihre Klassifizierung als separate Entität. Frühzeitiger Aneurysmaverschluss, fachmännische endovaskuläre Neurochirurgie und Mikrochirurgie, die Anwendung von oralem Nimodipin und neurointensivmedizinische Versorgung sind heute Behandlungsstandards.1-3 Nichtsdestotrotz ist eine aneurysmatische Subarachnoidalblutung bei der Hälfte aller Patienten nach einem Monat immer noch mit der Sterblichkeit verbunden, und die andere Hälfte bleibt mit einer Behinderung zurück.

Experimentelle Beweise weisen auf den Nutzen von Simvastatin bei der Behandlung von Subarachnoidalblutungen hin.4-15 Simvastatin ist auch wirksam bei der Senkung von LDL, mit einem nachgewiesenen Sicherheitsprofil. Drei randomisierte placebokontrollierte Pilotstudien haben die Verwendung von Statinen (zwei mit 80 mg Simvastatin und eine mit 40 mg Pravastatin) zur Behandlung von aneurysmatischen Subarachnoidalblutungen unterstützt.17-19 Eine systemische Überprüfung deutet darauf hin, dass Simvastatin auch die verzögerte zerebrale Ischämie nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung reduzieren kann,20 und eine andere Metaanalyse hat die routinemäßige Anwendung von Statinen bei der Behandlung von Patienten mit aneurysmatischer SAB empfohlen.21 Schließlich gibt es ein laufendes multizentrisches Placebo -kontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung des klinischen Nutzens einer Behandlung mit 40 mg Simvastatin täglich [http://www.stashtrial.com/home.html].

Es sind jedoch keine klinischen Daten verfügbar, um die Wirksamkeit verschiedener Dosierungsschemata zu vergleichen (insbesondere, ob ein Hochdosisschema wirksamer ist als ein Normaldosierungsschema) oder um damit verbundene Kosten-Nutzen-Analysen durchzuführen, obwohl die biochemischen Wirkungen und die damit verbundenen neuroprotektiven Wirkungen Es wird angenommen, dass die Mechanismen dosisabhängig sind. Diese Lücke in unserem Wissen über die Verwendung von Statinen und die Interpretation von Studienergebnissen ist sehr wichtig und motivierte die Forscher, diese Studie durchzuführen.

Studienziel und Zielsetzung

Ziel der Studie ist es festzustellen, ob eine hohe Simvastatin-Dosis bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung einer normalen Dosis hinsichtlich klinischer Ergebnisse und Kostenwirksamkeit überlegen ist. Wir stellten die Hypothese auf, dass 80 mg Simvastatin täglich (hohe Dosis) über drei Wochen, die innerhalb von 96 Stunden nach dem Iktus begonnen wurden, die Inzidenz von verzögerten ischämischen Defiziten nach Subarachnoidalblutung im Vergleich zu 40 mg Simvastatin täglich (normale Dosis) verringern und zu klinischen Verbesserungen führen Ergebnis und damit Wirtschaftlichkeit.

Studiendesign

Das Studiendesign ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde (Teilnehmer und Ergebnisbewerter) klinische Studie.

Methodik

Fächer

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von 18-70 Jahren, bei denen der aufnehmende Neurochirurg einen hohen Verdachtsindex für eine spontane aneurysmatische Subarachnoidalblutung mit überzeugendem CT-Befund hat.
2. Jeder klinische Grad, vorausgesetzt, es besteht eine vernünftige Überlebensaussicht.
3. Die Verzögerung vom Zeitpunkt des auftretenden Iktus bis zur Randomisierung und dem Beginn der Studienmedikation überschreitet nicht 96 Stunden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht zu rettende Patienten: Patienten mit starren und erweiterten Pupillen nach Wiederbelebung und/oder einem verheerenden Scan, der einer endgültigen Therapie vorausgeht.
2. Vorherige Statintherapie.
3. Aktueller Verlauf von Medikamenten vom Warfarin-Typ.
4. Schwangerschaft.
5. Bekannte Nieren- oder Leberfunktionsstörung.
6. Vermuteter oder bekannter zusätzlicher Krankheitsprozess, der die Lebenserwartung gefährdet (z. Malignität).
7. Bekannter oder starker Verdacht auf Drogenmissbrauch oder Alkoholismus oder die Wahrscheinlichkeit, dass bei der 3-Monats-Nachuntersuchung auf beides reagiert werden kann.
8. Aktueller Verlauf von Amiodaron, Verapamil oder potenten CYP3A4-Inhibitoren.

Ergebnismessungen und Follow-up:

Primäre Ergebnismaße:

1. Vorhandensein von verzögerten ischämischen Defiziten (DIDs): Abfall um zwei oder mehr Punkte auf der modifizierten Glasgow Coma Scale, neues fokales neurologisches Defizit, das länger als 2 Stunden andauert, neuer Hirninfarkt oder CT-Perfusionsnachweis einer zerebralen Ischämie ohne Zusammenhang mit Operation/Embolisation, Nachblutung , Hydrozephalus, Infektion, Elektrolyt- oder Stoffwechselstörung.

   Sekundäre Ergebnismaße:

2. Modified Rankin Disability Score (mRS) nach drei Monaten (günstig bei 0-2).
3. Kosteneffektivitätsanalyse in Bezug auf die direkten Gesamtkosten pro Patient und das inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnis (ICER) der Hochdosisgruppe gegenüber der Normaldosisgruppe, d. h. die Kostendifferenz pro Patient dividiert durch die Differenz im Prozentsatz von (a ) günstige Ergebnisse und (b) verzögerte zerebrale Ischämie. Sensitivitätsanalysen für ICER werden unter Verwendung der Prozentsätze günstiger Ergebnisse und verzögerter zerebraler Ischämie durchgeführt.

Studienbeschreibung

Die ethische Genehmigung wurde von den jeweiligen institutionellen Prüfungsausschüssen eingeholt. Die Studie hält sich an die internationalen Qualitätsstandards der Good Clinical Practice-Richtlinien. Nach informierter Zustimmung der Patienten oder ihrer nächsten Angehörigen werden die Probanden randomisiert, um 80 mg Simvastatin (zwei Tabletten mit jeweils 40 mg) oder 40 mg Simvastatin (eine Tablette mit 40 mg und eine Placebo-Tablette) pro Tag für 21 Tage oral oder durch a nasale Magensonde.

Randomisierung Sobald die Eignungskriterien erfüllt sind, wird eine permutierte Block-Randomisierung unter Verwendung eines Computersystems mit einer Zuweisungsliste in zufälliger Reihenfolge durchgeführt, die von einem Statistiker erstellt wird, der nicht mit dem Projektteam verbunden ist, um die Verblindung und Integrität der Studie zu schützen. Die Studienarzneimittelzuweisungen sind in versiegelten Umschlägen verborgen. Diese Umschläge werden nur von Prüfärzten vor Ort geöffnet, die nicht an der klinischen Behandlung der rekrutierten Patienten beteiligt sind. Das Zuteilungsverhältnis beträgt 1:1. Sowohl das klinische Team (Ärzte und Pflege) als auch die Patienten sind bezüglich der Studienmedikamentenzuteilung verblindet.

Stichprobenumfang Unter der Annahme, dass die Hochdosisgruppe ein 35 %iges Risiko für eine verzögerte zerebrale Ischämie mit einer absoluten Reduktion der verzögerten zerebralen Ischämie von 20 % im Vergleich zur Standarddosisgruppe mit einer 55 %igen verzögerten zerebralen Ischämie aufweist, werden insgesamt 212 Patienten benötigt (80 % Leistung und 2-seitiges Alpha = 0,05). Geht man jedoch weiter von einem Verlust von 10 % für die Nachsorge aus, müssen 236 Patienten rekrutiert werden. Die Studie wurde mit der Erwartung konzipiert, dass 30 Patienten pro Jahr an jedem der vier Zentren rekrutiert werden22-23; es wird daher erwartet, dass über einen Zeitraum von 24 Monaten insgesamt 240 Patienten rekrutiert werden. Aufgrund von Verzögerungen beim Beginn der Patientenrekrutierung in einigen Zentren wurden zwei zusätzliche Zentren (insgesamt sechs) für die Patientenrekrutierung eingerichtet.

Teststatus

Die Patientenrekrutierung wird im März 2013 abgeschlossen sein, und der letzte rekrutierte Patient wird im Juni 2013 zur endgültigen Ergebnisbewertung erwartet. Die Datenarchivierung, Datenanalyse und Verbreitung der Studienergebnisse erfolgt Anfang 2014.

Sicherheitsaspekte

Arzneimittelbedingte Morbiditäten, einschließlich Rhabdomyolyse und Hepatitis, waren selten. In den zwei gemeldeten Pilotstudien brach nur ein Patient die Behandlung aufgrund erhöhter Leberparenchymenzyme ab, die sich nach Beendigung der Medikation umkehrten. Plasma-Kreatinin-Phosphokinase (CPK), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) werden alle 7 Tage oder bei klinischem Verdacht auf frühe Anzeichen einer Hepatitis oder Myositis überwacht. Die Verabreichung des Studienmedikaments wird beendet, wenn ALT/AST mehr als das Dreifache des normalen Werts von > 180 U/l oder CPK > 1.000 U/l beträgt. Der Cholesterinspiegel wird ebenfalls wöchentlich überwacht.

Nachverfolgen

Zusätzlich zu den oben genannten Labortests werden die Patienten während der akuten Aufnahme täglich und in den ersten drei Wochen nach der Entlassung wöchentlich vom klinischen Team auf unerwünschte Ereignisse nachuntersucht. Zur Ergebnisbewertung und möglichen unerwünschten Ereignissen wird ein dreimonatiger klinischer Besuch arrangiert. Für die eingeschriebenen Patienten steht eine Kontaktnummer für Fragen und Berichte über vermutete unerwünschte Ereignisse zur Verfügung.

Datenmanagement und statistische Analyse

Die Daten werden auf handschriftlichen Formularen erhoben und in einer passwortgeschützten elektronischen Datenbank archiviert.

Wir zielen darauf ab, eine Intention-to-treat-Analyse mit zweiseitiger Wahrscheinlichkeit durchzuführen, wobei P < 0,05 als statistisch signifikant angesehen wird. Anteile mit (a) DCI und (b) günstigen Ergebnissen werden mit Chi-Quadrat-Statistiken verglichen. Eine Sensitivitätsanalyse für ICER wird durchgeführt, um die Grenzen der Anteile von Gruppen mit (a) DCI und (b) günstigen Ergebnissen zu finden, die Schwellenwerte aufweisen.

Geplante explorative Analysen von DCI und günstigen Ergebnissen umfassen eine multivariate logistische Regression unter Verwendung des Präsentations-SAH-Grades, des Alters und des Vorhandenseins oder Fehlens von unmittelbaren postprozeduralen neurologischen Defiziten als Schlüsselkovariaten. Weitere explorative Analysen mit ähnlichen multivariaten logistischen Regressionen sind geplant, mit den zusätzlichen Post-Randomisierungsvariablen der Entwicklung des Hydrozephalus, des Zeitpunkts der Hydrozephalusbehandlung und des Zeitpunkts der Aneurysmabehandlung.

Qualitätskontrolle

Die Studie entspricht der Leitlinie der Guten Klinischen Praxis. Die Daten werden in einem gesicherten Computersystem von einem engagierten Forschungsassistenten verwaltet, der vom Hauptforscher beaufsichtigt wird. Bei Zweifeln oder Unsicherheiten in Datenformularen werden die Standortermittler kontaktiert. Das Sicherheits- und Datenüberwachungskomitee wird von Professor Wai Sang Poon, Professor für Chirurgie, der Chinese University of Hong Kong, geleitet. Das Komitee ist verantwortlich für Fragen, die sich aus den in der Studie verwendeten Medikamenten ergeben, die Interpretation unerwarteter schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, die Überprüfung des Studienfortschritts und die Vorlage entsprechender Empfehlungen an das Studienlenkungskomitee.

Erwartetes Ergebnis der Studie

Dies wird die erste Studie sein, die klären soll, ob hochdosiertes Simvastatin bei Patienten mit akuter aneurysmatischer Subarachnoidalblutung in Bezug auf neurologische Ergebnisse und Kostenwirksamkeit wirksamer ist als normal dosiertes Simvastatin. Diese Lücke in unserem Wissen über die Verwendung von Statinen und die Interpretation von Studienergebnissen ist sehr wichtig.

Studiendauer

Der ursprünglich angestrebte Zeitraum von 24 Monaten für die Patientenrekrutierung wurde auf 30 Monate verlängert, wobei weitere 6 Monate erforderlich sind, um die Nachsorge der Patienten und die Datenarchivierung abzuschließen. Die Gesamtstudienzeit beträgt somit 36 ​​Monate.

Projektmanagement

Der Studienlenkungsausschuss wird von den Studienleitern geleitet. Das Komitee ist verantwortlich für das Studiendesign, die Studiendurchführung, Anträge bei Ethik- und Gesundheitsbehörden, Protokolländerungen, eventuelle Dateninterpretation und die Verbreitung der Ergebnisse.

Das statistische Design und die Randomisierung werden von Professor Benny Zee, Abteilung für Biostatistik, der Jockey Club School of Public Health and Primary Care, der Chinese University of Hong Kong, überwacht.

Die Prüfer der Standortstudie sind für die Patientenrekrutierung, die Meldung unerwünschter Ereignisse und die Vervollständigung der Datenerhebung verantwortlich.

Ethik

Das Studienprotokoll wurde vom Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, China, genehmigt. Die ethische Genehmigung wurde von den institutionellen Prüfgremien der sechs neurochirurgischen Zentren eingeholt. Von geeigneten Patienten oder Angehörigen wurde eine schriftliche Einverständniserklärung zur Rekrutierung in die Studie eingeholt.

Verweise

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Zeittrends im Ergebnis der Subarachnoidalblutung: Populationsbasierte Studie und systemische Überprüfung. Neurologie. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurysmatische Subarachnoidalblutung. Chirurgische Praxis. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultrafrühe (innerhalb von 24 Stunden) Aneurysmabehandlung nach Subarachnoidalblutung. Weltneurochirurgie. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Landvermesser I, Stokes BA. Früher zerebraler Blutfluss und Computertomographie bei der Vorhersage einer Ischämie nach Ruptur eines zerebralen Aneurysmas. J Neurosurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoidalblutung: Diagnose, Ursachen und Behandlung. Gehirn. 2001; 124:249-278.
6. STASH-Testversion. SimvaSTatin bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung – ein multizentrisches, randomisiertes, kontrolliertes klinisches Studienprotokoll der Phase III. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Regulation des Mevalonatweges. Natur. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Vaskuläre Wirkungen von Statinen beim Schlaganfall. Schlaganfall. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotektive Eigenschaften von Statin bei zerebraler Ischämie und Schlaganfall. Schlaganfall. 1999; 30: 1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Die biochemische Grundlage von Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitoren als neuroprotektive Wirkstoffe bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Arzneimittel. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M., Ai J., Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatin rekoppelt dysfunktionale endotheliale Stickoxid-Synthase bei experimenteller Subarachnoidalblutung. Plus eins. 2011; 6:e17062.
12. M. Endres, U. Laufs, Z. Huang, T. Nakamura, P. Huang, MA Moskowitz, JK Liao. Schlaganfallschutz durch 3-Hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA-Reduktase-Inhibitoren, vermittelt durch endotheliale Stickoxid-Synthase. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatin erhöht die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase und lindert den zerebralen Vasospasmus infolge einer Subarachnoidalblutung. Schlaganfall. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statin induziert Angiogenese, Neurogenese und Synaptogenese nach einem Schlaganfall. Anna Neurol. 2003; 53:743-751.
15. T. Sugawara, R. Ayer, V. Jadhav, W. Chen, T. Tsubokawa, JH Zhang. Simvastatin-Abschwächung des zerebralen Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung bei Ratten über erhöhte Phosphorylierung von Akt und endotheliale Stickoxid-Synthase. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatin reduziert Vasospasmus nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung: Ergebnisse einer randomisierten klinischen Pilotstudie. Schlaganfall. 2005; 36:2024-2026.
17. M. Tseng, M. Czosnyka, H. Richards, JD Pickard, PJ Kirkpatrick. Wirkungen einer Akutbehandlung mit Pravastatin auf zerebrale Vasospasmen, Autoregulation und verzögerte ischämische Defizite nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung: eine randomisierte placebokontrollierte Phase-II-Studie. Schlaganfall. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Auswirkungen von akutem Pravstatin auf die Intensität der Notfalltherapie, die Dauer des stationären Aufenthalts und das 6-Monats-Ergebnis bei Patienten nach Subarachnoidalblutung. Schlaganfall. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie mit Simvastatin bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Schlaganfall. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, die Teilnehmer der International Multidisciplinary Consensus Conference on the Critical Care Management of Subarachnoidal Hemorrhage. Neurocrit Care. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Verbessern Statine die Ergebnisse und reduzieren sie die Inzidenz von Vasospasmen nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung: eine Meta-Analyse. Schlaganfall. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intravenöses Magnesiumsulfat zur Verbesserung des Ergebnisses nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Zeitschrift für neurochirurgische Anästhesie. 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intravenöses Magnesiumsulfat bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung (IMASH): Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie. Schlaganfall. 2010; 41:921-926.