동맥류 지주막하 출혈에 대한 고용량 심바스타틴 (HDS-SAH)

제목: 동맥류 지주막하 출혈(HDS-SAH)에 대한 고용량 심바스타틴: 다기관 무작위 통제 이중 맹검 임상 시험.

추상적인

배경: 실험적 증거는 지주막하 출혈의 치료에서 심바스타틴의 이점을 나타냅니다. 심바스타틴은 또한 저밀도 지단백질(LDL)을 감소시키는 강력한 약제입니다. 그러나 생화학적 작용 및 관련 신경 보호 작용에도 불구하고 다양한 용량 요법(특히 고용량 요법이 정상 용량 요법보다 더 효과적인지 여부)의 효능을 비교하거나 관련 비용 효율성 분석을 수행할 수 있는 임상 데이터가 없습니다. 메커니즘은 용량과 관련된 것으로 생각됩니다. 스타틴을 사용하고 시험 결과를 해석하는 방법에 대한 지식의 이러한 격차는 매우 중요하며 연구자가 이 연구를 수행하도록 동기를 부여했습니다.

목적: 우리는 발작 후 96시간 이내에 시작하여 3주 동안 매일 80mg의 심바스타틴(고용량)을 투여하면 매일 40mg의 심바스타틴(정상 용량)을 투여하는 것과 비교할 때 지주막하 출혈 후 지연된 허혈성 결핍의 발생률을 감소시켜 개선으로 이어질 것이라는 가설을 세웠습니다. 임상 결과 및 따라서 비용 효율성.

방법: 연구 설계는 무작위 통제 이중 맹검 임상 시험입니다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01077206). 6개의 신경외과 센터에서 240명의 동맥류 지주막하 출혈 환자(발작 후 96시간 이내에 나타남)가 3년에 걸쳐 모집되고 있습니다. 1차 결과 측정은 지연된 허혈성 결손(DID)의 존재입니다. 2차 결과 측정에는 3개월의 수정된 Rankin 장애 점수(mRS)(0-2인 경우 유리함)와 환자당 전체 직접 비용 및 증분 비용 효율성 비율(ICER) 측면에서 비용 효율성 분석이 포함됩니다.

기대효과: 이번 연구는 급성 동맥류 지주막하 출혈 환자에서 고용량 심바스타틴이 정상 용량 심바스타틴보다 신경학적 예후와 비용 효율성 측면에서 더 나은지 여부를 규명한 최초의 연구다.

일반 정보

프로토콜 제목: 동맥류 지주막하 출혈(HDS-SAH) ClinicalTrials.gov에 대한 고용량 심바스타틴 식별자: NCT01077206(온라인에서 전체 프로토콜 사용 가능) 기타 연구 ID 번호: GW005 자금 지원 기관의 이름 및 주소: Health and Health Service Research Fund(참조 번호: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China 연구 프로토콜 연구비 지원 기관 확인: 2009년 9월 15일 연구 프로토콜의 윤리적 승인: 공동 CUHK-NTEC 임상 연구 윤리 위원회, 홍콩 SAR, 중국

연구 조사자:

운영위원회: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC 안전 및 데이터 모니터링 위원회: Poon WS, Zee B Biostatistics: Zee B

현장 조사관:

Prince of Wales 병원 외과과, 홍콩, 중국: Zhu XL, Wong GK; 중국 광시성 광시 의과대학 제8부속병원 신경외과: M Liang; 중국 사천성 인민병원 신경외과: HB Tan; 중국 홍콩 Pamela Youde Nethersole 동부 병원 신경외과: MW Lee, CK Wong; 중국 홍콩 Princess Margaret 병원 신경외과: TK Chan, YC Po; 중국 홍콩 광화병원 신경외과: PY Woo, KY Chan

근거 및 배경 정보

동맥류성 지주막하 출혈(SAH)은 뇌졸중의 3-5%만을 차지하지만, 그 심각한 결과와 독특한 개입 창은 별도의 실체로 분류하는 것을 정당화합니다. 조기 동맥류 폐색, 전문적인 혈관내 신경외과 및 미세수술, 구강 니모디핀 사용 및 신경 집중 치료가 이제 치료의 표준이 되었습니다.1-3 그럼에도 불구하고, 동맥류성 지주막하 출혈은 여전히 ​​모든 환자의 절반이 1개월 내에 사망하고, 나머지 절반은 장애가 남습니다.

실험적 증거는 지주막하 출혈의 치료에서 심바스타틴의 이점을 나타냅니다.4-15 심바스타틴은 또한 입증된 안전성 프로파일로 LDL을 감소시키는 데 강력합니다. 3건의 무작위 위약 대조 예비 시험에서 동맥류 지주막하 출혈의 치료를 위한 스타틴(2건은 심바스타틴 80mg, 1건은 프라바스타틴 40mg) 사용을 지지했습니다.17-19 체계적 검토에서는 심바스타틴이 동맥류성 지주막하 출혈 후 지연성 뇌 허혈을 감소시킬 수 있다고 제안했으며,20 또 다른 메타 분석에서는 동맥류성 SAH 환자 치료에 스타틴의 일상적인 사용을 권장했습니다.21 마지막으로, 진행 중인 다기관, 위약 - 매일 40mg의 심바스타틴을 사용한 치료의 임상적 이점을 평가하는 통제된 3상 시험[http://www.stashtrial.com/home.html].

그러나 생화학적 작용 및 관련 신경 보호 작용에도 불구하고 다양한 용량 요법(특히 고용량 요법이 정상 용량 요법보다 더 효과적인지 여부)의 효능을 비교하거나 관련 비용 효율성 분석을 수행할 수 있는 임상 데이터가 없습니다. 메커니즘은 용량과 관련된 것으로 생각됩니다. 스타틴을 사용하고 시험 결과를 해석하는 방법에 대한 지식의 이러한 격차는 매우 중요하며 연구자가 이 연구를 수행하도록 동기를 부여했습니다.

연구 목표 및 목표

본 연구의 목적은 동맥류성 지주막하출혈에 대한 심바스타틴의 고용량 투여가 임상적 결과 및 비용 효율성 측면에서 정상 투여량보다 우수한지 여부를 확인하는 것이다. 우리는 발작 후 96시간 이내에 시작하여 3주에 걸쳐 매일 80mg의 심바스타틴(고용량)을 투여하면 매일 40mg의 심바스타틴(정상 용량)을 투여하는 것과 비교할 때 지주막하 출혈에 따른 지연성 허혈 결손의 발생률이 감소하여 임상 증상이 개선될 것이라는 가설을 세웠습니다. 결과 및 따라서 비용 효율성.

연구 설계

연구 설계는 다기관 무작위 통제 이중 맹검(참가자 및 결과 평가자) 임상 시험입니다.

방법론

과목

포함 기준:

1. 인정하는 신경외과 의사가 설득력 있는 CT 스캔 소견과 함께 자발성 동맥류 지주막하 출혈에 대해 높은 의심 지수를 보이는 18-70세의 환자.
2. 합리적인 생존 가능성이 있는 모든 임상 등급.
3. 발작을 나타내는 시점부터 무작위 배정 및 시험 약물 투여 개시까지의 지연은 96시간을 초과하지 않습니다.

제외 기준:

1. 구제할 수 없는 환자: 소생술 후 동공이 고정되고 확장된 환자 및/또는 결정적인 치료를 전제로 하는 파괴적인 스캔.
2. 이전 스타틴 요법.
3. 와파린 계열 약물의 현재 과정.
4. 임신.
5. 알려진 신장 또는 간 장애.
6. 기대 수명을 위협하는 의심되거나 알려진 추가 질병 과정(예: 강한 악의).
7. 약물 남용 또는 알코올 중독에 대한 알려진 또는 강력한 의심, 또는 3개월 후속 조치에서 수정할 수 있는 가능성.
8. 아미오다론, 베라파밀 또는 강력한 CYP3A4 억제제의 현재 과정.

결과 측정 및 후속 조치:

주요 결과 측정:

1. 지연된 허혈성 결손(DID)의 존재: 수정된 글래스고 혼수 척도에서 2점 이상 하락, 2시간 이상 지속되는 새로운 국소 신경학적 결손, 새로운 뇌경색 또는 수술/색전술과 관련 없는 뇌 허혈의 CT 관류 증거, 재출혈 , 뇌수종, 감염, 전해질 또는 대사 장애.

   이차 결과 측정:

2. 수정된 Rankin 장애 점수(mRS)는 3개월(0-2인 경우 유리함).
3. 환자당 전체 직접 비용 및 고선량 그룹 대 정상 선량 그룹의 증분 비용 효율성 비율(ICER) 측면에서 비용 효율적인 분석, 즉 환자당 비용 차이를 (a ) 유리한 결과 및 (b) 지연된 대뇌 허혈. ICER에 대한 민감도 분석은 유리한 결과와 지연된 뇌 허혈의 백분율을 사용하여 수행됩니다.

연구 설명

각 기관 검토 위원회로부터 윤리적 승인을 받았습니다. 이 연구는 Good Clinical Practice 지침에 제공된 국제 품질 표준을 준수합니다. 환자 또는 가족의 정보에 입각한 동의를 얻은 후 피험자는 21일 동안 경구 또는 비위관.

무작위화 적격성 기준이 충족되면 연구의 눈가림과 무결성을 보호하기 위해 프로젝트 팀과 관련이 없는 통계학자가 생성한 무작위 순서로 할당 목록이 있는 컴퓨터 시스템을 사용하여 순열 블록 무작위화가 수행됩니다. 연구 약물 할당은 밀봉된 봉투 안에 숨겨져 있습니다. 이 봉투는 모집된 환자의 임상 관리에 관여하지 않는 현장 연구 조사자에 의해서만 개봉됩니다. 할당 비율은 1:1입니다. 임상 팀(의료 및 간호)과 환자 모두 연구 약물 할당에 대해 눈이 멀었습니다.

샘플 크기 고용량 그룹이 지연성 뇌허혈 위험이 35%이고 지연성 뇌허혈이 절대적으로 20% 감소한다고 가정하면 지연성 뇌허혈이 55%인 표준 용량 그룹과 비교하여 총 212명의 환자가 필요합니다. (80% 전력 및 양면 알파=0.05). 그러나 후속 조치를 위해 10% 손실을 추가로 가정하면 236명의 환자를 모집해야 합니다. 이 연구는 연간 4개 센터 각각에서 모집되는 30명의 환자를 예상하여 설계되었습니다22-23; 따라서 총 240명의 환자가 24개월 동안 모집될 것으로 예상됩니다. 일부 센터에서 환자 모집 시작이 지연되어 환자 모집을 위해 2개의 추가 센터(총 6개)가 시작되었습니다.

평가판 상태

환자 모집은 2013년 3월에 완료되며 마지막으로 모집된 환자는 2013년 6월에 최종 결과 평가를 받을 예정입니다. 데이터 보관, 데이터 분석 및 연구 결과 보급은 2014년 초에 이루어질 것입니다.

안전 고려 사항

횡문근 융해증 및 간염을 포함한 약물 관련 질병은 드물었습니다. 보고된 2건의 파일럿 연구에서 단 한 명의 환자가 간 실질 효소 상승으로 인해 철회했으며, 이는 약물 중단 시 역전되었습니다. 혈장 크레아티닌 포스포키나아제(CPK), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르트산 아미노전이효소(AST)를 7일마다 또는 임상 의심 시 간염 또는 근염의 초기 징후에 대해 모니터링하고 있습니다. ALT/AST가 >180U/L 또는 CPK >1,000U/L의 정상 수준의 3배 이상인 경우 연구 약물의 투여를 중단합니다. 콜레스테롤 수치도 매주 모니터링됩니다.

후속 조치

위에서 언급한 실험실 검사 외에도 임상 팀은 급성 입원 기간 동안 부작용에 대해 매일 환자를 추적하고 퇴원하는 경우 처음 3주 동안 매주 환자를 추적합니다. 결과 평가 및 가능한 부작용을 위해 3개월 임상 방문이 마련됩니다. 문의 및 의심되는 부작용 보고를 위해 등록된 환자의 연락처를 사용할 수 있습니다.

데이터 관리 및 통계 분석

데이터는 손으로 쓴 형태로 수집되고 암호로 보호되는 전자 데이터베이스에 보관됩니다.

우리는 P<0.05가 통계적으로 유의한 것으로 간주되는 양측 확률을 사용하여 치료 의도 분석을 수행하는 것을 목표로 합니다. (a) DCI 및 (b) 유리한 결과가 있는 비율은 카이제곱 통계와 비교됩니다. ICER에 대한 민감도 분석을 수행하여 (a) DCI 및 (b) 임계값을 나타내는 유리한 결과가 있는 그룹의 비율 한계를 찾습니다.

DCI 및 유리한 결과에 대한 계획된 탐색적 분석에는 프리젠테이션 SAH 등급, 연령 및 주요 공변량으로서 즉각적인 절차 후 신경학적 결손의 유무를 사용하는 다변량 로지스틱 회귀가 포함됩니다. 수두증 발병, 수두증 치료 시기 및 동맥류 치료 시기의 추가 무작위화 후 변수와 함께 유사한 다변량 로지스틱 회귀를 사용한 추가 탐색적 분석이 계획됩니다.

품질 보증

이 연구는 Good Clinical Practice의 지침을 준수합니다. 데이터는 책임 연구원이 감독하는 전담 연구 조교에 의해 안전한 컴퓨터 시스템에서 관리됩니다. 데이터 형식이 의심스럽거나 불확실한 경우 사이트 조사관에게 연락합니다. 안전 및 데이터 모니터링 위원회는 홍콩 중문 대학교 외과 교수인 Wai Sang Poon 교수가 이끌고 있습니다. 위원회는 연구에 사용된 약물로 인해 발생하는 문제, 예상치 못한 주요 이상 반응의 해석, 연구 진행 상황 검토 및 관련 권장 사항을 연구 운영위원회에 제출할 책임이 있습니다.

연구의 예상 결과

이는 급성 동맥류 지주막하출혈 환자에서 고용량 심바스타틴이 정상 용량 심바스타틴보다 신경학적 결과와 비용 효율성 측면에서 더 효과적인지 여부를 규명한 첫 연구다. 스타틴을 사용하고 시험 결과를 해석하는 방법에 대한 지식의 이러한 격차는 매우 중요합니다.

공부 기간

초기 목표인 24개월 환자 모집 기간이 30개월로 연장되었으며 환자 추적 및 데이터 보관을 완료하는 데 추가로 6개월이 필요합니다. 따라서 총 학습 기간은 36개월이 됩니다.

프로젝트 관리

연구 운영 위원회는 연구 책임자가 이끌고 있습니다. 위원회는 연구 설계, 연구 실행, 윤리 및 보건 당국 신청, 프로토콜 수정, 최종 데이터 해석 및 결과 보급을 담당합니다.

통계 설계 및 무작위화는 홍콩 중문 대학교 공중 보건 및 1차 진료의 Jockey Club School, Biostatistics Division의 Benny Zee 교수가 감독하고 있습니다.

현장 연구 조사관은 환자 모집, 부작용 보고 및 데이터 수집 완료를 담당합니다.

윤리학

연구 프로토콜은 중국 홍콩 SAR에 있는 합동 CUHK-NTEC 임상 연구 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 6개 신경외과 센터의 기관 검토 위원회로부터 윤리적 승인을 받았습니다. 연구에 모집하기 위해 적격 환자 또는 친척으로부터 서면 동의서를 얻었습니다.

참조

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. 지주막하 출혈 결과의 시간 경향: 인구 기반 연구 및 전신 검토. 신경학. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. 동맥류 지주막하 출혈. 외과 실습. 2008년; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. 지주막하 출혈 후 초조기(24시간 이내) 동맥류 치료. 세계신경외과. 2012년; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. 뇌동맥류 파열 후 허혈 예측을 위한 조기 뇌 혈류 및 전산화 단층 촬영. J 신경외과. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. 지주막하 출혈: 진단, 원인 및 관리. 뇌. 2001; 124:249-278.
6. STASH 재판. 동맥류 지주막하 출혈에서의 SimvaSTatin - 다기관 무작위 통제 임상 3상 연구 프로토콜. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, 브라운 MS. mevalonate 경로의 조절. 자연. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, 본 CJ. 뇌졸중에서 스타틴의 혈관 효과. 뇌졸중. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. 대뇌 허혈 및 뇌졸중에서 스타틴의 신경 보호 특성. 뇌졸중. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. 동맥류 지주막하 출혈에서 신경보호제로서 하이드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소 억제제의 생화학적 기초. 제약. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. 심바스타틴은 실험적인 지주막하 출혈에서 기능 장애 내피 산화질소 신타제를 재결합합니다. 플로스 원. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. 내피 산화질소 신타제에 의해 매개되는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴(HMG)-CoA 환원효소 억제제에 의한 뇌졸중 보호. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. 심바스타틴은 내피 산화질소 신타아제를 증가시키고 지주막하 출혈로 인한 뇌혈관 경련을 완화시킵니다. 뇌졸중. 2002년; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. 스타틴은 뇌졸중 후 혈관 신생, 신경 신생 및 시냅스 생성을 유도합니다. 앤 뉴롤. 2003년; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Akt 및 내피 산화질소 신타제의 증가된 인산화를 통해 쥐의 지주막하 출혈 후 뇌혈관 경련의 심바스타틴 감쇠. J Neurosci Res. 2008년; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. 심바스타틴은 동맥류 지주막하 출혈 후 혈관 경련을 감소시킵니다: 예비 무작위 임상 시험의 결과. 뇌졸중. 2005년; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. 동맥류 지주막하 출혈 후 뇌혈관 경련, 자동 조절 및 지연된 허혈 결손에 대한 프라바스타틴의 급성 치료 효과: 2상 무작위 위약 대조 시험. 뇌졸중. 2005년; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. 급성 프라브스타틴이 구조 요법의 강도, 입원 기간 및 지주막하 출혈 후 환자의 6개월 결과에 미치는 영향. 뇌졸중. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. 동맥류 지주막하 출혈에서 Simvastatin에 대한 무작위 이중 맹검, 위약 대조 파일럿 연구. 뇌졸중. 2008년; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, 지주막하 출혈의 중환자 관리에 관한 국제 다학제적 합의 회의 참가자. 뉴로크릿 케어. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. 동맥류 지주막하 출혈 후 스타틴이 결과를 개선하고 혈관 경련 발생률을 감소시키는가: 메타 분석. 뇌졸중. 2008년; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. 동맥류 지주막하 출혈 후 결과를 개선하기 위한 정맥 황산마그네슘. 신경 외과 마취 저널. 2006년; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. 동맥류 지주막하 출혈(IMASH)에 대한 정맥 내 황산마그네슘(IMASH): 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 3상 시험. 뇌졸중. 2010; 41:921-926.