Suuriannoksinen simvastatiini aneurysmaaliseen subaraknoidiseen verenvuotoon (HDS-SAH)

Otsikko: Suuriannoksinen simvastatiini aneurysmaalisen subaraknoidisen verenvuodon hoitoon (HDS-SAH): Monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus.

Abstrakti

Tausta: Kokeellinen näyttö on osoittanut simvastatiinin hyödyn subarachnoidaalisen verenvuodon hoidossa. Simvastatiini on myös tehokas LDL-lipoproteiinin (LDL) vähentäminen. Kliinisiä tietoja ei kuitenkaan ole saatavilla, jotta voitaisiin verrata eri annostusohjelmien tehokkuutta (erityisesti, onko suuriannoksinen hoito tehokkaampi kuin normaali annostusohjelma) tai tehdä niihin liittyviä kustannustehokkuusanalyysejä, vaikka biokemialliset vaikutukset ja niihin liittyvät hermostoa suojaavat aineet ovat mekanismien uskotaan liittyvän annokseen. Tämä puute tiedoissamme statiinien käytöstä ja koetulosten tulkinnasta on erittäin tärkeä, ja se motivoi tutkijoita suorittamaan tämän tutkimuksen.

Tavoite: Oletimme, että kahdeksankymmentä milligrammaa simvastatiinia päivässä (suuri annos) kolmen viikon aikana, joka aloitettiin 96 tunnin sisällä ikuksesta, vähentää viivästyneiden iskeemisten vajavuuksien ilmaantuvuutta subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen verrattuna 40 mg:aan simvastatiinia päivässä (normaali annos), mikä johtaa parannuksiin. kliinisissä tuloksissa ja siten kustannustehokkuudessa.

Menetelmät: Tutkimussuunnitelma on satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT01077206). Kolmen vuoden aikana rekrytoidaan 240 aneurysmaalista subarachnoidista verenvuotopotilasta (jotka saapuvat 96 tunnin sisällä ikuksesta) kuudesta neurokirurgiakeskuksesta. Ensisijainen tulosmittari on viivästyneiden iskeemisten puutteiden (DID) esiintyminen. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat muunneltu Rankin Disability Score (mRS) kolmen kuukauden kohdalla (suotuisa, jos 0–2) ja kustannustehokkuusanalyysi potilasta kohden suoritettujen kokonaiskustannusten ja lisäkustannustehokkuussuhteen (ICER) perusteella.

Odotettu tulos: Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa selvitetään, onko suuriannoksinen simvastatiini parempi kuin normaaliannoksinen simvastatiini potilaille, joilla on akuutti aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto neurologisten tulosten ja kustannustehokkuuden kannalta.

Yleistä tietoa

Protokollan nimi: Suuriannoksinen simvastatiini aneurysmaaliseen subarachnoidaaliseen verenvuotoon (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT01077206 (Täysi protokolla saatavilla verkossa) Muu tutkimustunnus: GW005 Rahoittajan nimi ja osoite: Health and Health Service Research Fund (viitenumero: 07080401), Food and Health Bureau, Hongkongin hallitus, HKSAR, Kiina Tutkimusprotokolla vahvistettu apuraharahoittajan kanssa: 15. syyskuuta 2009 Tutkimusprotokollan eettinen hyväksyntä: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kiina

Tutkimustutkijat:

Ohjauskomitea: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Turvallisuus- ja tietojen seurantakomitea: Poon WS, Zee B Biostatistiikka: Zee B

Sivuston tutkijat:

Kirurgian osasto, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Kiina: Zhu XL, Wong GK; Neurokirurgian osasto, Guangxin lääketieteellisen yliopiston 8. sidossairaala, Guangxi, Kiina: M Liang; Neurokirurgian osasto, Sichuanin maakunnan kansansairaala, Sichuan, Kiina: HB Tan; Neurokirurgian osasto, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Kiina: MW Lee, CK Wong; Neurokirurgian osasto, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Kiina: TK Chan, YC Po; Neurokirurgian osasto, Kwong Wah Hospital, Hong Kong Kiina: PY Woo, KY Chan

Perustelut ja taustatiedot

Vaikka aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto (SAH) muodostaa vain 3–5 % aivohalvauksista, sen syvälliset seuraukset ja ainutlaatuinen interventioikkuna oikeuttavat sen luokittelun erilliseksi kokonaisuudeksi. Varhainen aneurysman tukkeuma, asiantunteva endovaskulaarinen neurokirurgia ja mikrokirurgia, suun nimodipiinin käyttö ja neuro-intensiivinen hoito ovat nyt hoidon standardeja.1-3 Siitä huolimatta aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto liittyy edelleen kuukauden kuolleisuuteen puolella potilaista, ja toinen puoli jää vammaiseksi.

Kokeellinen näyttö osoittaa simvastatiinin hyödyn subarachnoidaalisen verenvuodon hoidossa.4-15 Simvastatiini alentaa myös tehokkaasti LDL:ää, ja sen turvallisuusprofiili on todistettu. Kolme satunnaistettua lumekontrolloitua pilottitutkimusta on tukenut statiinien käyttöä (kaksi 80 mg simvastatiinia ja yksi 40 mg pravastatiinia) aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon hoidossa.17-19 Systeeminen tarkastelu on ehdottanut, että simvastatiini voi myös vähentää viivästynyttä aivoiskemiaa aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen,20 ja toisessa meta-analyysissä on suositeltu statiinien rutiininomaista käyttöä potilaiden hoidossa, joilla on aneurysmaalinen SAH.21 Lopuksi on meneillään monikeskus, lumelääke. -kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin 40 mg:n simvastatiinin päivittäisen hoidon kliinisiä hyötyjä [http://www.stashtrial.com/home.html].

Kliinisiä tietoja ei kuitenkaan ole saatavilla, jotta voitaisiin verrata eri annostusohjelmien tehokkuutta (erityisesti, onko suuriannoksinen hoito tehokkaampi kuin normaali annostusohjelma) tai tehdä niihin liittyviä kustannustehokkuusanalyysejä, vaikka biokemialliset vaikutukset ja niihin liittyvät hermostoa suojaavat aineet ovat mekanismien uskotaan liittyvän annokseen. Tämä puute tiedoissamme statiinien käytöstä ja koetulosten tulkinnasta on erittäin tärkeä, ja se motivoi tutkijoita suorittamaan tämän tutkimuksen.

Tutkimuksen tavoite ja tavoite

Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko suuri annos simvastatiinia aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon hoitoon parempi kuin normaali annos kliinisten tulosten ja kustannustehokkuuden kannalta. Oletimme, että kahdeksankymmentä milligrammaa simvastatiinia päivässä (suuri annos) kolmen viikon aikana, joka aloitettiin 96 tunnin sisällä ikuksesta, vähentää viivästyneiden iskeemisten vajavuuksien ilmaantuvuutta subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen verrattuna 40 mg:aan simvastatiinia päivässä (normaali annos), mikä parantaa kliinistä tilaa. tuloksia ja siten kustannustehokkuutta.

Opintojen suunnittelu

Tutkimussuunnitelma on monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus (osallistujat ja tulosten arvioijat).

Metodologia

Aiheet

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-70-vuotiaat potilaat, joille hakeutuvalla neurokirurgilla on korkea indeksi spontaaniin aneurysmaaliseen subarachnoidaaliseen verenvuotoon ja vakuuttavilla TT-löydöksillä.
2. Mikä tahansa kliininen luokka, edellyttäen, että on kohtuulliset eloonjäämismahdollisuudet.
3. Viive iktuksen ilmaantumisesta satunnaistukseen ja koelääkkeen aloittamiseen ei ylitä 96 tuntia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joita ei voida pelastaa: potilaat, joilla on kiinteät ja laajentuneet pupillit elvyttämisen jälkeen ja/tai tuhoisa skannaus, joka edeltää lopullisen hoidon.
2. Aiempi statiinihoito.
3. Varfariinityyppisten lääkkeiden nykyinen kurssi.
4. Raskaus.
5. Tunnettu munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
6. Epäilty tai tiedossa oleva lisäsairausprosessi, joka uhkaa elinikää (esim. pahanlaatuisuus).
7. Tunnettu tai vahva epäilys huumeiden väärinkäytöstä tai alkoholismista tai todennäköisyys, että se voidaan korjata 3 kuukauden seurannassa.
8. Amiodaronin, verapamiilin tai voimakkaiden CYP3A4-estäjien nykyinen hoito.

Tulostoimenpiteet ja seuranta:

Ensisijaiset tulosmittaukset:

1. Viivästynyt iskeeminen vajaatoiminta (DID): kahden tai useamman pisteen lasku modifioidussa Glasgow'n koomaasteikossa, uusi fokaalinen neurologinen vajaatoiminta, joka kestää yli 2 tuntia, uusi aivoinfarkti tai TT-perfuusiotodistus aivoiskemiasta, joka ei liity leikkaukseen/embolisaatioon, uusi verenvuoto , vesipää, infektio, elektrolyytti- tai aineenvaihduntahäiriö.

   Toissijaiset tulosmittaukset:

2. Modified Rankin Disability Score (mRS) kolmen kuukauden kohdalla (suotuisa, jos 0-2).
3. Kustannustehokas analyysi suhteessa suoriin kokonaiskustannuksiin potilasta kohti ja lisäkustannustehokkuussuhteeseen (ICER) korkea-annosryhmässä verrattuna normaaliannosryhmään, toisin sanoen kustannusero potilasta kohti jaettuna (a) prosenttiosuuden erolla. ) suotuisat tulokset ja (b) viivästynyt aivoiskemia. ICER:n herkkyysanalyysit suoritetaan käyttämällä myönteisten tulosten ja viivästyneen aivoiskemian prosenttiosuuksia.

Tutkimuksen kuvaus

Eettinen hyväksyntä on saatu vastaavilta instituutioiden arviointilautakunnilta. Tutkimus noudattaa Good Clinical Practice -ohjeissa annettuja kansainvälisiä laatustandardeja. Potilaiden tai heidän lähiomaistensa tietoisen suostumuksen jälkeen koehenkilöt satunnaistetaan saamaan 80 mg simvastatiinia (kaksi 40 mg:n tablettia) tai 40 mg simvastatiinia (yksi 40 mg:n tabletti ja yksi lumetabletti) päivässä 21 päivän ajan suun kautta tai nenämahaletku.

Satunnaistaminen Kun kelpoisuuskriteerit on täytetty, suoritetaan permutoidun lohkon satunnaistaminen käyttämällä tietokonejärjestelmää, jossa on projektiryhmään kuulumattoman tilastotieteilijän tuottama jakoluettelo satunnaisessa järjestyksessä tutkimuksen sokeuden ja eheyden suojelemiseksi. Tutkimuslääketehtävät on piilotettu suljetuissa kirjekuorissa. Nämä kirjekuoret avaavat vain tutkimuspaikan tutkijat, jotka eivät osallistu rekrytoitujen potilaiden kliiniseen hoitoon. Jakosuhde on 1:1. Sekä kliininen tiimi (lääketieteellinen ja hoitotyö) että potilaat ovat sokeutuneet tutkimuslääkeallokaatiolle.

Näytteen koko Olettaen, että suuren annoksen ryhmällä on 35 % viivästynyt aivoiskemia ja 20 % absoluuttinen vähennys viivästyneessä aivoiskemiassa verrattuna standardiannosryhmään, jossa viivästynyt aivoiskemia on 55 %, tarvitaan yhteensä 212 potilasta. (80 % teho ja 2-puolinen alfa = 0,05). Jos kuitenkin oletetaan, että seurannan jälkeen menetetään 10 %, 236 potilasta on rekrytoitava. Tutkimus suunniteltiin siten, että 30 potilasta rekrytoidaan kuhunkin neljästä keskuksesta vuodessa 22-23; Yhteensä 240 potilasta odotetaan siten rekrytoivan 24 kuukauden aikana. Koska potilasrekrytoinnin aloitus viivästyi joissakin keskuksissa, potilasrekrytointia varten käynnistettiin kaksi ylimääräistä keskusta (yhteensä kuusi).

Kokeilutila

Potilaiden rekrytointi päättyy maaliskuussa 2013, ja viimeinen rekrytoitu potilas on määrä arvioida lopputulosta kesäkuussa 2013. Tiedon arkistointi, data-analyysit ja tutkimustulosten levittäminen tapahtuvat vuoden 2014 alussa.

Turvallisuusnäkökohdat

Lääkkeisiin liittyvät sairaudet, mukaan lukien rabdomyolyysi ja hepatiitti, ovat olleet harvinaisia. Kahdessa raportoidussa pilottitutkimuksessa vain yksi potilas vetäytyi kohonneiden maksan parenkymaalisten entsyymien vuoksi, mikä peruuntui lääkityksen lopettamisen jälkeen. Plasman kreatiniinifosfokinaasi (CPK), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) tarkkaillaan hepatiitin tai myosiitin varhaisten merkkien varalta 7 päivän välein tai kliinisen epäilyn perusteella. Tutkimuslääkkeen anto lopetetaan, jos ALT/AST on yli kolme kertaa normaalitaso >180U/L tai CPK >1000U/L. Kolesterolitasoja seurataan myös viikoittain.

Seuranta

Yllä mainittujen laboratoriotutkimusten lisäksi kliininen tiimi seuraa potilaita päivittäin mahdollisten haittatapahtumien varalta akuutin vastaanoton aikana ja viikoittain ensimmäisten kolmen viikon aikana, jos he ovat kotiutuneet. Kolmen kuukauden kliininen käynti järjestetään tulosten arviointia ja mahdollisia haittavaikutuksia varten. Ilmoittautuneille potilaille on saatavilla yhteysnumero tiedusteluja ja epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittamista varten.

Tiedonhallinta ja tilastollinen analyysi

Tietoja kerätään käsinkirjoitetuille lomakkeille ja arkistoidaan salasanasuojattuun sähköiseen tietokantaan.

Pyrimme tekemään hoitoaiko-analyysin käyttämällä kaksipuolista todennäköisyyttä, jolloin P < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Suhteita, joilla on (a) DCI ja (b) suotuisat tulokset, verrataan khin neliötilastoihin. ICER:lle tehdään herkkyysanalyysi sellaisten ryhmien osuuksien rajan löytämiseksi, joiden (a) DCI ja (b) suotuisat tulokset osoittavat kynnysarvoja.

Suunniteltuihin DCI:n tutkiviin analyyseihin ja suotuisiin tuloksiin sisältyy monimuuttujalogistinen regressio, jossa käytetään esityksen SAH-luokkaa, ikää ja välittömien toimenpiteen jälkeisten neurologisten puutteiden olemassaoloa tai puuttumista keskeisinä yhteismuuttujina. Suunnitellaan lisää tutkivia analyysejä samankaltaisilla monimuuttujalogistisilla regressioilla, joissa on vesipään kehittymisen, vesipäähoidon ajoituksen ja aneurysman hoidon ajoituksen satunnaistamisen jälkeiset ylimääräiset muuttujat.

Laatuvakuutus

Tutkimus on hyvän kliinisen käytännön ohjeen mukainen. Tietoja hallinnoivat suojatussa tietokonejärjestelmässä päätutkijan valvonnassa omistetut tutkimusavustajat. Epäselvissä tai epävarmoissa tietolomakkeissa ollaan yhteydessä tutkijoihin. Turvallisuus- ja tietojenvalvontakomiteaa johtaa Hongkongin kiinalaisen yliopiston kirurgian professori, professori Wai Sang Poon. Toimikunta vastaa tutkimuksessa käytetyistä lääkkeistä aiheutuvista asioista, odottamattomien merkittävien haittatapahtumien tulkinnasta, tutkimuksen edistymisen seurannasta ja siihen liittyvien suositusten toimittamisesta tutkimuksen ohjauskomitealle.

Tutkimuksen odotettu tulos

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa selvitetään, onko suuriannoksinen simvastatiini tehokkaampi kuin normaaliannos simvastatiini potilailla, joilla on akuutti aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto neurologisten tulosten ja kustannustehokkuuden kannalta. Tämä puute tiedoissamme statiinien käytöstä ja koetulosten tulkinnasta on erittäin tärkeä.

Opintojen kesto

Alun perin tavoiteltua 24 kuukauden potilasrekrytointiaikaa on pidennetty 30 kuukauteen, ja potilasseuranta- ja tietoarkiston loppuun saattamiseen tarvitaan vielä 6 kuukautta. Opintojakson kokonaiskesto on siis 36 kuukautta.

Projektinhallinta

Tutkimuksen ohjauskomiteaa johtavat päätutkijat. Toimikunta vastaa tutkimuksen suunnittelusta, toteutuksesta, eettisistä ja terveysviranomaishakemuksista, protokollamuutoksista, mahdollisesta tietojen tulkinnasta ja tulosten levittämisestä.

Tilastollista suunnittelua ja satunnaistamista valvoo professori Benny Zee, Biostatistiikkaosasto, Jockey Club School of Public Health and Primary Care, Hongkongin kiinalainen yliopisto.

Kohdetutkimuksen tutkijat ovat vastuussa potilaiden rekrytoinnista, haittatapahtumien raportoinnista ja tiedonkeruun loppuun saattamisesta.

Etiikka

Tutkimusprotokollan hyväksyi Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kiina. Eettinen hyväksyntä saatiin kuuden neurokirurgian keskuksen instituutioiden arviointilautakunnilta. Tutkimuskelpoisilta potilailta tai lähiomaisilta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen ottamista varten.

Viitteet

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Subarachnoidaalisen verenvuodon tulosten aikasuuntaukset: väestöpohjainen tutkimus ja systeeminen katsaus. Neurologia. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto. Kirurginen käytäntö. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Erittäin varhainen (24 tunnin sisällä) aneurysman hoito subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen. Maailman neurokirurgia. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. Varhainen aivoverenkierto ja tietokonetomografia iskemian ennustamisessa aivojen aneurysman repeämän jälkeen. J Neurosurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoidaalinen verenvuoto: diagnoosi, syyt ja hoito. Aivot. 2001; 124:249-278.
6. STASH-kokeilu. SimvaSTatin in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage - monikeskus satunnaistettu, kontrolloitu kliinisen vaiheen III tutkimusprotokolla. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Mevalonaattireitin säätely. Luonto. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Statiinien verisuonivaikutukset aivohalvauksessa. Aivohalvaus. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Statiinin neuroprotektiiviset ominaisuudet aivoiskemiassa ja aivohalvauksessa. Aivohalvaus. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjien biokemiallinen perusta neuroprotektiivisina aineina aneurysmaalisessa subarachnoidaalisessa verenvuodossa. Farmaseuttiset tuotteet. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatiini yhdistää uudelleen dysfunktionaalisen endoteelin typpioksidisyntaasin kokeellisessa subarachnoidisessa verenvuodossa. PLoS ONE. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Endoteelisen typpioksidisyntaasin välittämä 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli (HMG)-CoA-reduktaasin estäjät suojaavat aivohalvaukselta. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatiini lisää endoteelin typpioksidisyntaasia ja lievittää subarachnoidaalisen verenvuodon aiheuttamaa aivovasospasmia. Aivohalvaus. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statiini indusoi angiogeneesiä, neurogeneesiä ja synaptogeneesiä aivohalvauksen jälkeen. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Simvastatiini heikentää aivojen vasospasmia subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen rotilla Akt:n ja endoteelin typpioksidisyntaasin lisääntyneen fosforylaation kautta. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatiini vähentää vasospasmia aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen: pilottisatunnaistetun kliinisen tutkimuksen tulokset. Aivohalvaus. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Akuutin pravastatiinihoidon vaikutukset aivovasospasmiin, autosäätelyyn ja viivästyneisiin iskeemisiin puutteisiin aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen: vaiheen II satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus. Aivohalvaus. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Akuutin Pravstatiinin vaikutukset pelastushoidon intensiteettiin, sairaalahoidon kestoon ja 6 kuukauden lopputulokseen potilailla subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen. Aivohalvaus. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. Satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus Simvastatiinista aneurysmaalisessa subarachnoidaalisessa verenvuodossa. Aivohalvaus. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, osallistujat kansainväliseen monitieteiseen konsensuskonferenssiin subaraknoidisen verenvuodon tehohoidon hallinnasta. Neurokritin hoito. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Parantavatko statiinit tuloksia ja vähentävätkö vasospasmin esiintyvyyttä aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen: meta-analyysi. Aivohalvaus. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Laskimonsisäinen magnesiumsulfaatti parantaa tuloksia aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen. Journal of Neurosurgical Anesthesia. 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Laskimonsisäinen magnesiumsulfaatti aneurysmaaliseen subarachnoidaaliseen verenvuotoon (IMASH): satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskusvaiheen III tutkimus. Aivohalvaus. 2010; 41:921-926.