Simvastatina ad alte dosi per emorragia subaracnoidea aneurismatica (HDS-SAH)

Titolo: Simvastatina ad alte dosi per emorragia subaracnoidea aneurismatica (HDS-SAH): uno studio clinico multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco.

Astratto

Sfondo: L'evidenza sperimentale ha indicato il beneficio della simvastatina nel trattamento dell'emorragia subaracnoidea. La simvastatina è anche un potente agente per la riduzione delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL). Tuttavia, non sono disponibili dati clinici per confrontare l'efficacia di diversi regimi di dosaggio (in particolare, se un regime ad alto dosaggio è più efficace di un regime a dosaggio normale) o condurre analisi costo-efficacia correlate, anche se le azioni biochimiche e le relative proprietà neuroprotettive si ritiene che i meccanismi siano correlati al dosaggio. Questa lacuna nella nostra conoscenza di come utilizzare le statine e interpretare i risultati degli studi è molto importante e ha motivato i ricercatori a condurre questo studio.

Obiettivo: abbiamo ipotizzato che 80 milligrammi di simvastatina al giorno (dose elevata) per tre settimane iniziate entro 96 ore dall'ictus ridurranno l'incidenza di deficit ischemici ritardati a seguito di emorragia subaracnoidea rispetto a 40 mg di simvastatina al giorno (dose normale), portando a miglioramenti nei risultati clinici e quindi nel rapporto costo-efficacia.

Metodi: Il disegno dello studio è uno studio clinico controllato randomizzato in doppio cieco (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT01077206). Duecentoquaranta pazienti con emorragia subaracnoidea aneurismatica (che si presentano entro 96 ore dall'ictus) provenienti da sei centri neurochirurgici vengono reclutati in tre anni. La misura dell'esito primario è la presenza di deficit ischemici ritardati (DID). Le misure di esito secondarie includono il Modified Rankin Disability Score (mRS) a tre mesi (favorevole se 0-2) e l'analisi costo-efficacia in termini di costo diretto complessivo per paziente e rapporto costo-efficacia incrementale (ICER).

Risultato atteso: questo sarà il primo studio a chiarire se la simvastatina ad alte dosi è migliore della simvastatina a dose normale per i pazienti con emorragia subaracnoidea aneurismatica acuta in termini di esiti neurologici e rapporto costo-efficacia.

Informazioni generali

Titolo del protocollo: Simvastatina ad alto dosaggio per emorragia subaracnoidea aneurismatica (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT01077206 (protocollo completo disponibile online) Altro numero ID dello studio: GW005 Nome e indirizzo dell'agenzia finanziatrice: Health and Health Service Research Fund (Numero di riferimento: 07080401), Food and Health Bureau, Hong Kong Government, HKSAR, China Protocollo dello studio confermato con sovvenzione ente finanziatore: 15 settembre 2009 Approvazione etica del protocollo di studio: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, China

Investigatori dello studio:

Comitato direttivo: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati: Poon WS, Zee B Biostatistica: Zee B

Investigatori del sito:

Dipartimento di Chirurgia, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Cina: Zhu XL, Wong GK; Dipartimento di Neurochirurgia, 8° Ospedale Affiliato della Guangxi Medical University, Guangxi, Cina: M Liang; Dipartimento di Neurochirurgia, Ospedale popolare della provincia di Sichuan, Sichuan, Cina: HB Tan; Dipartimento di Neurochirurgia, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Cina: MW Lee, CK Wong; Dipartimento di Neurochirurgia, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Cina: TK Chan, YC Po; Dipartimento di Neurochirurgia, Kwong Wah Hospital, Hong Kong Cina: PY Woo, KY Chan

Motivazione e informazioni di base

Sebbene l'emorragia subaracnoidea aneurismatica (SAH) rappresenti solo il 3-5% degli ictus, le sue profonde conseguenze e l'unica finestra di intervento giustificano la sua classificazione come entità separata. L'occlusione precoce dell'aneurisma, la neurochirurgia endovascolare esperta e la microchirurgia, l'uso di nimodipina orale e la terapia neuro-intensiva sono ora gli standard di cura.1-3 Tuttavia, l'emorragia subaracnoidea aneurismatica è ancora associata a mortalità a un mese per la metà di tutti i pazienti e l'altra metà rimane con disabilità.

L'evidenza sperimentale indica il beneficio della simvastatina nel trattamento dell'emorragia subaracnoidea.4-15 La simvastatina è anche potente nel ridurre le LDL, con un comprovato profilo di sicurezza. Tre studi pilota randomizzati controllati con placebo hanno supportato l'uso di statine (due con 80 mg di simvastatina e uno con 40 mg di pravastatina) per il trattamento dell'emorragia subaracnoidea aneurismatica.17-19 Una revisione sistemica ha suggerito che la simvastatina può anche ridurre l'ischemia cerebrale ritardata dopo emorragia subaracnoidea aneurismatica,20 e un'altra meta-analisi ha raccomandato l'uso routinario delle statine nella cura dei pazienti con SAH aneurismatico.21 Infine, è in corso un test multicentrico, placebo -studio controllato di fase III che valuta i benefici clinici del trattamento con 40 mg di simvastatina al giorno [http://www.stashtrial.com/home.html].

Tuttavia, non sono disponibili dati clinici per confrontare l'efficacia di diversi regimi di dosaggio (in particolare, se un regime ad alto dosaggio è più efficace di un regime a dosaggio normale) o condurre analisi costo-efficacia correlate, anche se le azioni biochimiche e le relative proprietà neuroprotettive si ritiene che i meccanismi siano correlati al dosaggio. Questa lacuna nella nostra conoscenza di come utilizzare le statine e interpretare i risultati degli studi è molto importante e ha motivato i ricercatori a condurre questo studio.

Scopo e obiettivo dello studio

L'obiettivo dello studio è determinare se una dose elevata di simvastatina per l'emorragia subaracnoidea aneurismatica sia superiore a una dose normale in termini di risultati clinici e rapporto costo-efficacia. Abbiamo ipotizzato che 80 milligrammi di simvastatina al giorno (dose elevata) per tre settimane iniziate entro 96 ore dall'ictus ridurranno l'incidenza di deficit ischemici ritardati a seguito di emorragia subaracnoidea rispetto a 40 mg di simvastatina al giorno (dose normale), portando a miglioramenti nella clinica risultati e quindi il rapporto costo-efficacia.

Progettazione dello studio

Il disegno dello studio è uno studio clinico multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco (partecipanti e valutatori dei risultati).

Metodologia

Soggetti

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni per i quali il neurochirurgo ricoverante ha un alto indice di sospetto di emorragia subaracnoidea aneurismatica spontanea con convincenti reperti TC.
2. Qualsiasi grado clinico, a condizione che vi sia una ragionevole prospettiva di sopravvivenza.
3. Il ritardo dal momento della presentazione dell'ictus fino alla randomizzazione e all'inizio del farmaco di prova non supera le 96 ore.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti irrecuperabili: quelli con pupille fisse e dilatate dopo la rianimazione e/o una scansione devastante che prelude alla terapia definitiva.
2. Precedente terapia con statine.
3. Corso attuale di farmaci di tipo Warfarin.
4. Gravidanza.
5. Compromissione renale o epatica nota.
6. Processo patologico aggiuntivo sospetto o noto che minaccia l'aspettativa di vita (ad es. malignità).
7. Sospetto noto o forte di abuso di droghe o alcolismo, o la probabilità di essere modificabile a entrambi al follow-up di 3 mesi.
8. Corso in corso di amiodarone, verapamil o potenti inibitori del CYP3A4.

Misure di risultato e follow-up:

Misure di esito primarie:

1. Presenza di deficit ischemici ritardati (DID): caduta di due o più punti sulla Glasgow Coma Scale modificata, nuovo deficit neurologico focale di durata superiore a 2 ore, nuovo infarto cerebrale o evidenza di perfusione TC di ischemia cerebrale non correlata a intervento chirurgico/embolizzazione, risanguinamento , idrocefalo, infezione, disturbi elettrolitici o metabolici.

   Misure di esito secondarie:

2. Punteggio di disabilità Rankin modificato (mRS) a tre mesi (favorevole se 0-2).
3. Analisi costo-efficacia in termini di costo diretto complessivo per paziente e rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) del gruppo ad alta dose rispetto al gruppo a dose normale, ovvero la differenza di costo per paziente divisa per la differenza nella percentuale di (a ) esiti favorevoli e (b) ischemia cerebrale ritardata. Le analisi di sensibilità per ICER saranno effettuate utilizzando le percentuali di esiti favorevoli e di ischemia cerebrale ritardata.

Descrizione dello studio

L'approvazione etica è stata ottenuta dai rispettivi comitati istituzionali di revisione. Lo studio aderisce agli standard internazionali di qualità previsti dalle linee guida di buona pratica clinica. Dopo il consenso informato dei pazienti o dei loro parenti prossimi, i soggetti vengono randomizzati a ricevere 80 mg di simvastatina (due compresse da 40 mg ciascuna) o 40 mg di simvastatina (una compressa da 40 mg e una compressa di placebo) al giorno per 21 giorni per via orale o attraverso un sondino nasogastrico.

Randomizzazione Una volta soddisfatti i criteri di ammissibilità, viene eseguita una randomizzazione a blocchi permutati utilizzando un sistema informatico con un elenco di allocazione in ordine casuale generato da uno statistico non correlato al team di progetto per proteggere l'accecamento e l'integrità dello studio. Le assegnazioni del farmaco oggetto dello studio sono nascoste all'interno di buste sigillate. Queste buste vengono aperte solo dai ricercatori dello studio in loco non coinvolti nella gestione clinica dei pazienti reclutati. Il rapporto di allocazione è 1:1. Sia il team clinico (medico e infermieristico) che i pazienti sono all'oscuro dell'allocazione del farmaco oggetto dello studio.

Dimensione del campione Supponendo che il gruppo ad alto dosaggio abbia un rischio di ischemia cerebrale ritardata del 35% con una riduzione assoluta del 20% dell'ischemia cerebrale ritardata rispetto al gruppo a dose standard con un'ischemia cerebrale ritardata del 55%, saranno necessari un totale di 212 pazienti (80% di potenza e alfa a 2 lati=0,05). Tuttavia, ipotizzando ulteriormente una perdita del 10% al follow-up, dovranno essere reclutati 236 pazienti. Lo studio è stato progettato con l'aspettativa di reclutare 30 pazienti in ciascuno dei quattro centri all'anno22-23; si prevede quindi di reclutare un totale di 240 pazienti in un periodo di 24 mesi. A causa dei ritardi nell'avvio del reclutamento dei pazienti in alcuni centri, sono stati avviati altri due centri (per un totale di sei) per il reclutamento dei pazienti.

Stato di prova

L'arruolamento dei pazienti sarà completato nel marzo 2013 e l'ultimo paziente reclutato dovrà essere sottoposto alla valutazione finale dell'esito nel giugno 2013. L'archiviazione dei dati, l'analisi dei dati e la diffusione dei risultati dello studio avranno luogo all'inizio del 2014.

Considerazioni sulla sicurezza

Le morbilità correlate ai farmaci, tra cui la rabdomiolisi e l'epatite, sono state rare. Nei due studi pilota riportati, solo un paziente si è ritirato a causa di un aumento degli enzimi del parenchima epatico, che si è invertito con l'interruzione del trattamento. La creatinina fosfochinasi plasmatica (CPK), l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) vengono monitorate per i primi segni di epatite o miosite ogni 7 giorni o in caso di sospetto clinico. La somministrazione del farmaco in studio cessa se ALT/AST è più di tre volte il livello normale di >180U/L o CPK >1.000U/L. Anche i livelli di colesterolo vengono monitorati settimanalmente.

Seguito

Oltre agli esami di laboratorio sopra citati, i pazienti vengono seguiti giornalmente dall'équipe clinica per eventuali eventi avversi in fase di ricovero in acuto e settimanalmente per le prime tre settimane in caso di dimissione. Viene organizzata una visita clinica di tre mesi per la valutazione dell'esito e del possibile evento avverso. Un numero di contatto è disponibile per i pazienti arruolati per domande e segnalazioni di sospetti eventi avversi.

Gestione dei dati e analisi statistica

I dati vengono raccolti su moduli scritti a mano e archiviati in un database elettronico protetto da password.

Miriamo a eseguire un'analisi per intenzione di trattare utilizzando la probabilità a due code, con P <0, 05 considerato statisticamente significativo. Le proporzioni con (a) DCI e (b) esiti favorevoli saranno confrontate con le statistiche chi-quadrato. Verrà effettuata un'analisi di sensibilità per ICER per trovare i limiti delle proporzioni dei gruppi con (a) DCI e (b) esiti favorevoli che mostrano valori soglia.

Le analisi esplorative pianificate di DCI e gli esiti favorevoli includeranno la regressione logistica multivariata utilizzando il grado di SAH di presentazione, l'età e la presenza o l'assenza di deficit neurologici post-procedurali immediati come covariate chiave. Sono previste ulteriori analisi esplorative con regressioni logistiche multivariate simili, con le variabili extra post-randomizzazione dello sviluppo dell'idrocefalo, tempistica del trattamento dell'idrocefalo e tempistica del trattamento dell'aneurisma.

Garanzia di qualità

Lo studio è conforme alle linee guida di Good Clinical Practice. I dati sono gestiti in un sistema informatico protetto da assistenti di ricerca dedicati sotto la supervisione del ricercatore principale. Gli investigatori del sito vengono contattati in caso di dubbio o incertezza nei moduli dei dati. Il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati è guidato dal professor Wai Sang Poon, professore di chirurgia, dell'Università cinese di Hong Kong. Il comitato è responsabile per le questioni derivanti dai farmaci utilizzati nello studio, l'interpretazione di eventi avversi maggiori imprevisti, la revisione dei progressi dello studio e la presentazione delle relative raccomandazioni al comitato direttivo dello studio.

Esito atteso dello studio

Questo sarà il primo studio a chiarire se la simvastatina ad alte dosi è più efficace della simvastatina a dose normale per i pazienti con emorragia subaracnoidea aneurismatica acuta, in termini di esiti neurologici e rapporto costo-efficacia. Questa lacuna nella nostra conoscenza di come utilizzare le statine e interpretare i risultati degli studi è molto importante.

Durata dello studio

Il periodo di reclutamento dei pazienti inizialmente previsto di 24 mesi è stato esteso a 30 mesi, con ulteriori 6 mesi necessari per completare il follow-up dei pazienti e l'archiviazione dei dati. Il periodo di studio totale sarà quindi di 36 mesi.

Gestione del progetto

Il comitato direttivo dello studio è guidato dai ricercatori principali. Il comitato è responsabile del disegno dello studio, dell'implementazione dello studio, delle applicazioni etiche e delle autorità sanitarie, degli emendamenti al protocollo, dell'eventuale interpretazione dei dati e della diffusione dei risultati.

Il disegno statistico e la randomizzazione sono supervisionati dal Professor Benny Zee, Divisione di Biostatistica, Jockey Club School of Public Health and Primary Care, Università Cinese di Hong Kong.

Gli investigatori dello studio del sito sono responsabili del reclutamento dei pazienti, della segnalazione di eventi avversi e del completamento della raccolta dei dati.

Etica

Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato etico per la ricerca clinica congiunto CUHK-NTEC, Hong Kong SAR, Cina. L'approvazione etica è stata ottenuta dai comitati di revisione istituzionale dei sei centri neurochirurgici. Il consenso informato scritto è stato ottenuto dai pazienti idonei o dai parenti prossimi per il reclutamento nello studio.

Riferimenti

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