Симвастатин в высоких дозах при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (HDS-SAH)

Название: Симвастатин в высоких дозах при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (HDS-SAH): многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое исследование.

Абстрактный

Предыстория: экспериментальные данные указывают на пользу симвастатина при лечении субарахноидального кровоизлияния. Симвастатин также является мощным средством для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Однако отсутствуют клинические данные для сравнения эффективности различных режимов дозирования (в частности, является ли режим с высокими дозами более эффективным, чем режим с нормальными дозами) или проведения соответствующих анализов экономической эффективности, хотя биохимические действия и связанные с ними нейропротекторные эффекты Механизмы считаются дозозависимыми. Этот пробел в наших знаниях о том, как использовать статины и интерпретировать результаты испытаний, очень важен и побудил исследователей провести это исследование.

Цель: мы предположили, что прием восьмидесяти миллиграммов симвастатина в день (высокая доза) в течение трех недель, начатых в течение 96 часов после инсульта, снизит частоту отсроченных ишемических нарушений после субарахноидального кровоизлияния по сравнению с приемом 40 мг симвастатина в день (нормальная доза), что приведет к улучшению в клинических исходах и, следовательно, экономической эффективности.

Методы: дизайн исследования представляет собой рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое исследование (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01077206). Двести сорок пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (поступивших в течение 96 часов после инсульта) из шести нейрохирургических центров набираются в течение трех лет. Первичным критерием исхода является наличие отсроченного ишемического дефицита (ЗИД). Вторичные показатели результатов включают модифицированную шкалу инвалидности Ранкина (mRS) через три месяца (благоприятно, если 0–2) и анализ экономической эффективности с точки зрения общих прямых затрат на одного пациента и коэффициента дополнительной экономической эффективности (ICER).

Ожидаемый результат: это будет первое исследование, которое прояснит, является ли симвастатин в высоких дозах лучше, чем симвастатин в нормальных дозах, для пациентов с острым аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием с точки зрения неврологических исходов и экономической эффективности.

Общая информация

Название протокола: Симвастатин в высоких дозах при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01077206 (полный протокол доступен онлайн) Идентификационный номер другого исследования: GW005 Название и адрес финансирующего агентства: Фонд исследований здравоохранения и здравоохранения (номер ссылки: 07080401), Бюро продовольствия и здоровья, Правительство Гонконга, ОАРГ, Китай Протокол исследования подтверждено органом, финансирующим грант: 15 сентября 2009 г. Одобрение этики протокола исследования: Объединенный комитет по этике клинических исследований CUHK-NTEC, САР Гонконг, Китай

Исследователи исследования:

Руководящий комитет: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Комитет по безопасности и мониторингу данных: Poon WS, Zee B Биостатистика: Zee B

Исследователи сайта:

Хирургическое отделение больницы принца Уэльского, Гонконг, Китай: Zhu XL, Wong GK; Отделение нейрохирургии, 8-я дочерняя больница Медицинского университета Гуанси, Гуанси, Китай: М. Лян; Отделение нейрохирургии, Народная больница провинции Сычуань, Сычуань, Китай: HB Tan; Отделение нейрохирургии, Восточная больница Pamela Youde Nethersole, Гонконг, Китай: MW Lee, CK Wong; Отделение нейрохирургии, больница принцессы Маргарет, Гонконг, Китай: Т.К. Чан, Ю.К. По; Отделение нейрохирургии, больница Квонг Ва, Гонконг, Китай: PY Woo, KY Chan

Обоснование и справочная информация

Хотя аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние (САК) составляет лишь 3-5% инсультов, его глубокие последствия и уникальное окно вмешательства оправдывают его выделение в отдельную нозологию. Ранняя окклюзия аневризмы, квалифицированная эндоваскулярная нейрохирургия и микрохирургия, использование перорального нимодипина и нейроинтенсивная терапия в настоящее время являются стандартами лечения.1-3 Тем не менее, аневризматические субарахноидальные кровоизлияния по-прежнему связаны со смертностью в течение одного месяца для половины всех больных, а другая половина остается с инвалидностью.

Экспериментальные данные указывают на пользу симвастатина при лечении субарахноидального кровоизлияния.4-15 Симвастатин также эффективно снижает уровень ЛПНП с доказанным профилем безопасности. Три рандомизированных плацебо-контролируемых пилотных исследования поддержали использование статинов (два с 80 мг симвастатина и одно с 40 мг правастатина) для лечения аневризматического субарахноидального кровоизлияния.17-19 Системный обзор показал, что симвастатин может также уменьшать отсроченную церебральную ишемию после аневризматического субарахноидального кровоизлияния, 20 а другой метаанализ рекомендовал рутинное использование статинов при лечении пациентов с аневризматической САК. контролируемое исследование фазы III, оценивающее клинические преимущества лечения симвастатином в дозе 40 мг ежедневно [http://www.stashtrial.com/home.html].

Однако отсутствуют клинические данные для сравнения эффективности различных режимов дозирования (в частности, является ли режим с высокими дозами более эффективным, чем режим с нормальными дозами) или проведения соответствующих анализов экономической эффективности, хотя биохимические действия и связанные с ними нейропротекторные эффекты Механизмы считаются дозозависимыми. Этот пробел в наших знаниях о том, как использовать статины и интерпретировать результаты испытаний, очень важен и побудил исследователей провести это исследование.

Цель и задача исследования

Цель исследования — определить, превосходит ли высокая доза симвастатина при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии обычную дозу с точки зрения клинических исходов и экономической эффективности. Мы предположили, что прием восьмидесяти миллиграммов симвастатина в день (высокая доза) в течение трех недель, начатого в течение 96 часов после инсульта, снизит частоту отсроченных ишемических нарушений после субарахноидального кровоизлияния по сравнению с приемом 40 мг симвастатина в день (нормальная доза), что приведет к улучшению клинического состояния. результаты и, следовательно, рентабельность.

Дизайн исследования

Дизайн исследования представляет собой многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое исследование (с участниками и экспертами по оценке результатов).

Методология

Предметы

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте 18-70 лет, у которых у лечащего нейрохирурга имеется высокий индекс подозрения на спонтанное аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние с убедительными данными КТ.
2. Любая клиническая степень, при условии, что существует разумная перспектива выживания.
3. Задержка с момента появления инсульта до рандомизации и начала приема исследуемого препарата не превышает 96 часов.

Критерий исключения:

1. Неизлечимые пациенты: пациенты с фиксированными и расширенными зрачками после реанимации и/или разрушительного сканирования, предшествующего окончательной терапии.
2. Предыдущая терапия статинами.
3. Текущий курс препаратов варфаринового ряда.
4. Беременность.
5. Известная почечная или печеночная недостаточность.
6. Подозреваемый или известный дополнительный болезненный процесс, который угрожает ожидаемой продолжительности жизни (например, злокачественность).
7. Известное или серьезное подозрение на злоупотребление наркотиками или алкоголизм, или вероятность того, что они могут быть устранены через 3 месяца наблюдения.
8. Текущий курс амиодарона, верапамила или сильнодействующих ингибиторов CYP3A4.

Показатели результатов и последующие действия:

Первичные показатели результата:

1. Наличие отсроченного ишемического дефицита (ЗИД): падение на два или более баллов по модифицированной шкале комы Глазго, новый очаговый неврологический дефицит продолжительностью более 2 часов, новый инфаркт головного мозга или КТ-перфузионные признаки церебральной ишемии, не связанной с операцией/эмболизацией, повторное кровотечение , гидроцефалия, инфекция, электролитные или метаболические нарушения.

   Вторичные показатели результатов:

2. Модифицированная шкала инвалидности Рэнкина (mRS) через три месяца (благоприятно, если 0–2).
3. Анализ рентабельности с точки зрения общих прямых затрат на одного пациента и коэффициента приростной эффективности затрат (ICER) в группе с высокой дозой по сравнению с группой с нормальной дозой, т. е. разница в стоимости на одного пациента, деленная на разницу в процентах ) благоприятные исходы и (б) отсроченная церебральная ишемия. Анализ чувствительности для ICER будет проводиться с использованием процента благоприятных исходов и отсроченной церебральной ишемии.

Описание исследования

Этическое одобрение было получено от соответствующих институциональных наблюдательных советов. Исследование соответствует международным стандартам качества, изложенным в Руководстве по надлежащей клинической практике. После информированного согласия пациентов или их ближайших родственников субъектов рандомизируют для приема 80 мг симвастатина (две таблетки по 40 мг каждая) или 40 мг симвастатина (одна таблетка по 40 мг и одна таблетка плацебо) в день в течение 21 дня перорально или через назогастральный зонд.

Рандомизация После выполнения критериев приемлемости проводится рандомизация переставленных блоков с использованием компьютерной системы со списком распределения в случайном порядке, созданным статистиком, не связанным с проектной группой, для защиты ослепления и целостности исследования. Назначения исследуемых препаратов скрыты в запечатанных конвертах. Эти конверты вскрываются только исследователями, проводящими исследования на месте, не участвующими в клиническом ведении завербованных пациентов. Соотношение распределения составляет 1:1. И клиническая бригада (врачи и медсестры), и пациенты не осведомлены о назначении исследуемого препарата.

Размер выборки Предполагая, что группа с высокой дозой имеет 35% риск отсроченной церебральной ишемии с 20% абсолютным снижением отсроченной церебральной ишемии по сравнению с группой стандартной дозы с 55% отсроченной церебральной ишемией, всего потребуется 212 пациентов. (мощность 80% и двусторонняя альфа = 0,05). Тем не менее, если дополнительно предположить, что 10% пациентов выбыли из исследования, необходимо будет набрать 236 пациентов. Исследование было разработано с расчетом на 30 пациентов, набранных в каждом из четырех центров в год22-23; таким образом, ожидается, что в течение 24 месяцев будет набрано в общей сложности 240 пациентов. Из-за задержек с началом набора пациентов в некоторых центрах для набора пациентов были открыты два дополнительных центра (всего шесть).

Пробный статус

Набор пациентов будет завершен в марте 2013 г., а последний набранный пациент должен пройти окончательную оценку результатов в июне 2013 г. Архивирование данных, анализ данных и распространение результатов исследования будут осуществляться в начале 2014 года.

Соображения безопасности

Заболевания, связанные с лекарственными препаратами, включая рабдомиолиз и гепатит, встречаются редко. В двух опубликованных пилотных исследованиях только один пациент выбыл из исследования из-за повышения активности паренхиматозных ферментов печени, которое исчезло после прекращения приема лекарств. Плазменная креатининфосфокиназа (КФК), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) контролируются для выявления ранних признаков гепатита или миозита каждые 7 дней или при клиническом подозрении. Введение исследуемого препарата прекращают, если уровень АЛТ/АСТ более чем в три раза превышает нормальный уровень >180 ЕД/л или КФК >1000 ЕД/л. Уровень холестерина также контролируется еженедельно.

Следовать за

В дополнение к лабораторным тестам, упомянутым выше, пациенты ежедневно наблюдаются клинической бригадой на предмет любых нежелательных явлений во время экстренной госпитализации и еженедельно в течение первых трех недель после выписки. Планируется трехмесячный клинический визит для оценки результатов и возможных нежелательных явлений. Контактный номер доступен для зарегистрированных пациентов для запросов и отчетов о предполагаемых нежелательных явлениях.

Управление данными и статистический анализ

Данные собираются в рукописных формах и архивируются в защищенной паролем электронной базе данных.

Мы стремимся выполнить анализ намерения лечить с использованием двусторонней вероятности, при этом P<0,05 считается статистически значимым. Пропорции с (а) DCI и (б) благоприятными исходами будут сравниваться со статистикой хи-квадрат. Будет проведен анализ чувствительности для ICER, чтобы найти пределы пропорций групп с (а) DCI и (b) благоприятными исходами, которые показывают пороговые значения.

Запланированные исследовательские анализы DCI и благоприятных исходов будут включать многомерную логистическую регрессию с использованием степени SAH, возраста и наличия или отсутствия немедленного постпроцедурного неврологического дефицита в качестве ключевых переменных. Запланированы дополнительные исследовательские анализы с аналогичными многомерными логистическими регрессиями, с дополнительными пострандомизированными переменными развития гидроцефалии, сроками лечения гидроцефалии и сроками лечения аневризм.

Гарантия качества

Исследование соответствует рекомендациям Надлежащей клинической практики. Данные обрабатываются в защищенной компьютерной системе специальными научными сотрудниками под руководством главного исследователя. В случае сомнений или неточностей в формах данных связываются с исследователями участка. Комитет по безопасности и мониторингу данных возглавляет профессор хирургии Китайского университета Гонконга Вай Санг Пун. Комитет отвечает за вопросы, возникающие в связи с лекарствами, используемыми в исследовании, интерпретацией неожиданных серьезных нежелательных явлений, обзором хода исследования и представлением соответствующих рекомендаций руководящему комитету исследования.

Ожидаемый результат исследования

Это будет первое исследование, которое прояснит, является ли симвастатин в высоких дозах более эффективным, чем симвастатин в нормальных дозах, у пациентов с острым аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием с точки зрения неврологических исходов и экономической эффективности. Этот пробел в наших знаниях о том, как использовать статины и интерпретировать результаты испытаний, очень важен.

Продолжительность обучения

Первоначально запланированный 24-месячный период набора пациентов был продлен до 30 месяцев, при этом дополнительные 6 месяцев требуются для завершения наблюдения за пациентами и архивирования данных. Таким образом, общий период обучения составит 36 месяцев.

Управление проектом

Руководящий комитет исследования возглавляют главные исследователи. Комитет отвечает за дизайн исследования, его реализацию, заявки на этику и органы здравоохранения, поправки к протоколу, возможную интерпретацию данных и распространение результатов.

Статистический дизайн и рандомизация находятся под контролем профессора Бенни Зи, отдела биостатистики, Школы общественного здравоохранения и первичной медико-санитарной помощи Жокей-клуба Китайского университета Гонконга.

Исследователи на местах несут ответственность за набор пациентов, сообщение о нежелательных явлениях и завершение сбора данных.

Этика

Протокол исследования был одобрен Объединенным комитетом по этике клинических исследований CUHK-NTEC, САР Гонконг, Китай. Этическое одобрение было получено от институциональных наблюдательных советов шести нейрохирургических центров. От подходящих пациентов или их ближайших родственников было получено письменное информированное согласие на привлечение к участию в исследовании.

Рекомендации

1. Лавлок К.Э., Ринкель Г.Дж., Ротвелл П.М. Временные тенденции исхода субарахноидального кровоизлияния: популяционное исследование и системный обзор. Неврология. 2010 г.; 74:1494-1501.
2. Вонг Г.К., Нг Р.Ю., Пун В.С. Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние. Хирургическая практика. 2008 г.; 12(2):51-55.
3. Вонг Г.К., Боэт Р., Нг С.К., Чан М., Джин Т., Зи Б., Пун В.С. Ультрараннее (в течение 24 часов) лечение аневризмы после субарахноидального кровоизлияния. Мировая нейрохирургия. 2012 г.; 77:311-315.
4. Наки Н.В., Фокс Р.А., Сюрвейер I, Стоукс Б.А. Ранний мозговой кровоток и компьютерная томография в прогнозировании ишемии после разрыва аневризмы головного мозга. Дж Нейрохирург. 1985 год; 62:850-855.
5. ван Гейн Дж., Ринкель Дж.Дж. Субарахноидальное кровоизлияние: диагностика, причины и лечение. Мозг. 2001 г.; 124:249-278.
6. СТАШ Испытание. SimvaSTatin при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии - протокол многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Гольдштейн Дж.Л., Браун М.С. Регуляция мевалонатного пути. Природа. 1990 г.; 343:425-430.
8. Деланти Н., Вон С.Дж. Сосудистые эффекты статинов при инсульте. Гладить. 1997 год; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Нейропротекторные свойства статина при церебральной ишемии и инсульте. Гладить. 1999 г.; 30:1969-1973.
10. Вонг Г.К., Пун В.С. Биохимические основы применения ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы как нейропротекторов при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Фармацевтика. 2010 г.; 3:3186-3199.
11. Сабри М., Ай Дж., Марсден П.А., Макдональд Р.Л. Симвастатин восстанавливает дисфункцию эндотелиальной синтазы оксида азота при экспериментальном субарахноидальном кровоизлиянии. ПЛОС ОДИН. 2011 г.; 6:e17062.
12. Эндрес М., Лауфс У., Хуан З., Накамура Т., Хуан П., Московиц М.А., Ляо Дж.К. Защита от инсульта с помощью ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил (ГМГ)-КоА-редуктазы, опосредованная эндотелиальной синтазой оксида азота. Proc Natl Acad Sci. 1998 год; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Симвастатин повышает активность эндотелиальной синтазы оксида азота и ослабляет церебральный вазоспазм, возникающий в результате субарахноидального кровоизлияния. Гладить. 2002 г.; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Статины индуцируют ангиогенез, нейрогенез и синаптогенез после инсульта. Энн Нейрол. 2003 г.; 53:743-751.
15. Сугавара Т., Айер Р., Джадхав В., Чен В., Цубокава Т., Чжан Дж. Х. Симвастатин ослабляет церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния у крыс за счет увеличения фосфорилирования Akt и эндотелиальной синтазы оксида азота. J Neurosci Res. 2008 г.; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Симвастатин уменьшает спазм сосудов после аневризматического субарахноидального кровоизлияния: результаты пилотного рандомизированного клинического исследования. Гладить. 2005 г.; 36:2024-2026.
17. Ценг М.Ю., Чосника М., Ричардс Х., Пикард Дж.Д., Киркпатрик П.Дж. Влияние неотложного лечения правастатином на церебральный вазоспазм, ауторегуляцию и отсроченный ишемический дефицит после аневризматического субарахноидального кровоизлияния: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II. Гладить. 2005 г.; 36:1627-1632.
18. Ценг М.Ю., Хатчинсон П.Дж., Чосника М., Ричардс Х., Пикард Д.Д., Киркпатрик П.Дж. Влияние острого правстатина на интенсивность экстренной терапии, продолжительность пребывания в стационаре и 6-месячный исход у больных после субарахноидального кровоизлияния. Гладить. 2007 г.; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование симвастатина при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Гладить. 2008 г.; 39:2891-1893.
20. Ценг М.Ю., участники Международной междисциплинарной консенсусной конференции по интенсивной терапии субарахноидального кровоизлияния. Нейрокрит Уход. 2011 г.; 15:298-301.
21. Силлберг В.А., Уэллс Г.А., Перри Дж.Дж. Улучшают ли статины исходы и снижают ли частоту спазмов сосудов после аневризматического субарахноидального кровоизлияния: метаанализ. Гладить. 2008 г.; 39:2622-2626.
22. Вонг Г.К., Чан Т.В., Пун В.С., Боет Р., Джин Т. Внутривенное введение сульфата магния для улучшения результатов после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Журнал нейрохирургической анестезии. 2006 г.; 18(2)142-148.
23. Вонг Г.К., Пун В.С., Чан М.Т., Боэт Р., Джин Т., Нг С.К., Зи Б.К. Внутривенный сульфат магния при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (IMASH): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы III. Гладить. 2010 г.; 41:921-926.