Högdos Simvastatin för aneurysmal subaraknoidal blödning (HDS-SAH)

Titel: Simvastatin i hög dos för aneurysmal subaraknoidal blödning (HDS-SAH): En multicenter randomiserad kontrollerad dubbelblind klinisk prövning.

Abstrakt

Bakgrund: Experimentella bevis har indikerat fördelen med simvastatin vid behandling av subaraknoidal blödning. Simvastatin är också ett potent medel för att reducera lågdensitetslipoprotein (LDL). Det finns dock inga tillgängliga kliniska data för att jämföra effekten av olika doseringsregimer (specifikt om en högdosregim är effektivare än en normaldosregim) eller för att utföra relaterade kostnadseffektivitetsanalyser, även om de biokemiska effekterna och relaterade neuroprotektiva mekanismer tros vara dosrelaterade. Denna lucka i vår kunskap om hur man använder statiner och tolkar försöksresultat är mycket viktig och motiverade utredarna att genomföra denna studie.

Syfte: Vi antog att åttio milligram simvastatin dagligen (hög dos) under tre veckor initierad inom 96 timmar efter ictus kommer att minska förekomsten av fördröjda ischemiska underskott efter subaraknoidal blödning jämfört med 40 mg simvastatin dagligen (normal dos), vilket leder till förbättringar i kliniska utfall och därmed kostnadseffektivitet.

Metoder: Studiedesignen är en randomiserad kontrollerad dubbelblind klinisk prövning (ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT01077206). Tvåhundrafyrtio patienter med aneurysmal subaraknoidal blödning (som presenteras inom 96 timmar efter ictus) från sex neurokirurgiska centra rekryteras under tre år. Primärt utfallsmått är Förekomst av fördröjda ischemiska brister (DID). Sekundära utfallsmått inkluderar Modified Rankin Disability Score (mRS) efter tre månader (gynnsamt om 0-2) och kostnadseffektivitetsanalys i termer av total direkt kostnad per patient och inkrementell kostnadseffektivitetskvot (ICER).

Förväntat utfall: Detta kommer att vara den första studien för att klargöra om högdos simvastatin är bättre än normaldos simvastatin för patienter med akut aneurysmal subaraknoidal blödning vad gäller neurologiska utfall och kostnadseffektivitet.

Allmän information

Protokolltitel: Högdos simvastatin för aneurysmal subaraknoidal blödning (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT01077206 (Fullständigt protokoll tillgängligt online) Annat studie-ID-nummer: GW005 Namn och adress till finansiären: Health and Health Service Research Fund (Referensnummer: 07080401), Food and Health Bureau, Hongkongs regering, HKSAR, Kina Studieprotokoll bekräftad med bidragsfinansieringsorgan: 15 september 2009 Etiskt godkännande av studieprotokollet: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kina

Studieutredare:

Styrkommitté: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Säkerhets- och dataövervakningskommitté: Poon WS, Zee B Biostatistik: Zee B

Webbplatsutredare:

Department of Surgery, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, Kina: Zhu XL, Wong GK; Institutionen för neurokirurgi, det åttonde anslutna sjukhuset vid Guangxi Medical University, Guangxi, Kina: M Liang; Institutionen för neurokirurgi, Sichuanprovinsens folksjukhus, Sichuan, Kina: HB Tan; Institutionen för neurokirurgi, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hongkong, Kina: MW Lee, CK Wong; Institutionen för neurokirurgi, Princess Margaret Hospital, Hong Kong Kina: TK Chan, YC Po; Institutionen för neurokirurgi, Kwong Wah Hospital, Hong Kong Kina: PY Woo, KY Chan

Motivering och bakgrundsinformation

Även om aneurysmal subaraknoidal blödning (SAH) bara står för 3-5 % av stroke, motiverar dess djupgående konsekvenser och unika interventionsfönster dess klassificering som en separat enhet. Tidig aneurysmocklusion, expert endovaskulär neurokirurgi och mikrokirurgi, användning av oralt nimodipin och neurointensivvård är nu standarden för vården.1-3 Ändå är aneurysmal subaraknoidal blödning fortfarande förknippad med dödlighet vid en månad för hälften av alla patienter, och den andra hälften lämnas med funktionshinder.

Experimentella bevis tyder på fördelen med simvastatin vid behandling av subaraknoidal blödning.4-15 Simvastatin är också potent för att minska LDL, med en beprövad säkerhetsprofil. Tre randomiserade placebokontrollerade pilotstudier har stött användningen av statiner (två med 80 mg simvastatin och en med 40 mg pravastatin) för behandling av aneurysmal subaraknoidal blödning.17-19 En systemisk översikt har föreslagit att simvastatin också kan minska fördröjd cerebral ischemi efter aneurysmal subaraknoidal blödning,20 och en annan metaanalys har rekommenderat rutinmässig användning av statiner i vården av patienter med aneurysmal SAH.21 Slutligen finns det ett pågående multicenter, placebo. -kontrollerad fas III-studie som utvärderar de kliniska fördelarna med behandling med 40 mg simvastatin dagligen [http://www.stashtrial.com/home.html].

Det finns dock inga tillgängliga kliniska data för att jämföra effekten av olika doseringsregimer (specifikt om en högdosregim är effektivare än en normaldosregim) eller för att utföra relaterade kostnadseffektivitetsanalyser, även om de biokemiska effekterna och relaterade neuroprotektiva mekanismer tros vara dosrelaterade. Denna lucka i vår kunskap om hur man använder statiner och tolkar försöksresultat är mycket viktig och motiverade utredarna att genomföra denna studie.

Studiemål och mål

Syftet med studien är att avgöra om en hög dos simvastatin för aneurysmal subaraknoidal blödning är överlägsen en normal dos vad gäller kliniska resultat och kostnadseffektivitet. Vi antog att åttio milligram simvastatin dagligen (hög dos) under tre veckor initierad inom 96 timmar efter ictus kommer att minska förekomsten av fördröjda ischemiska underskott efter subaraknoidal blödning jämfört med 40 mg simvastatin dagligen (normal dos), vilket leder till förbättringar i klinisk resultat och därmed kostnadseffektivitet.

Studera design

Studiedesignen är en multicenter randomiserad kontrollerad dubbelblind (deltagare och resultatbedömare) klinisk prövning.

Metodik

Ämnen

Inklusionskriterier:

1. Patienter i åldern 18-70 år för vilka den mottagande neurokirurgen har ett högt index för misstanke om en spontan aneurysmal subaraknoidal blödning med övertygande CT-röntgen.
2. Alla kliniska betyg, förutsatt att det finns en rimlig utsikt att överleva.
3. Fördröjningen från det att ictus presenteras till randomisering och påbörjande av provmedicinering överstiger inte 96 timmar.

Exklusions kriterier:

1. Oräddningsbara patienter: de med fixerade och vidgade pupiller efter återupplivning och/eller en förödande skanning som föregår definitiv terapi.
2. Tidigare statinbehandling.
3. Aktuell kurs av Warfarin-typ läkemedel.
4. Graviditet.
5. Känt nedsatt njur- eller leverfunktion.
6. Misstänkt eller känt ytterligare sjukdomsförlopp som hotar förväntad livslängd (t.ex. malignitet).
7. Känd eller stark misstanke om drogmissbruk eller alkoholism, eller sannolikheten för att kunna ändras till någondera vid 3-månadersuppföljningen.
8. Aktuell kurs av amiodaron, verapamil eller potenta CYP3A4-hämmare.

Resultatmått och uppföljning:

Primära resultatmått:

1. Förekomst av fördröjda ischemiska underskott (DID): ett fall med två eller fler punkter på den modifierade Glasgow Coma Scale, nytt fokalt neurologiskt underskott som varar i mer än 2 timmar, ny hjärninfarkt eller CT-perfusionsbevis för cerebral ischemi som inte är relaterad till operation/embolisering, återblödning , hydrocefalus, infektion, elektrolyt eller metabolisk störning.

   Sekundära utfallsmått:

2. Modifierad Rankin Disability Score (mRS) efter tre månader (gynnsam om 0-2).
3. Kostnadseffektiv analys i termer av total direkt kostnad per patient och inkrementell kostnadseffektivitetskvot (ICER) för högdosgruppen kontra normaldosgruppen, det vill säga kostnadsskillnaden per patient dividerat med skillnaden i procentandelen av (a ) gynnsamma resultat och (b) fördröjd cerebral ischemi. Känslighetsanalyser för ICER kommer att utföras med hjälp av procentandelen gynnsamma utfall och fördröjd cerebral ischemi.

Studiebeskrivning

Etiskt godkännande har erhållits från respektive institutionella granskningsnämnd. Studien följer de internationella kvalitetsstandarder som anges i riktlinjerna för god klinisk praxis. Efter informerat samtycke från patienter eller deras anhöriga randomiseras försökspersonerna till att få 80 mg simvastatin (två tabletter på 40 mg vardera) eller 40 mg simvastatin (en tablett på 40 mg och en placebotablett) per dag i 21 dagar oralt eller genom en nasogastrisk sond.

Randomisering När behörighetskriterierna har uppfyllts, utförs en permuterad-block-randomisering med hjälp av ett datorsystem med en tilldelningslista i slumpmässig ordning genererad av en statistiker som inte är relaterad till projektgruppen för att skydda studiens blindning och integritet. Studieläkemedelsuppdragen är gömda i förseglade kuvert. Dessa kuvert öppnas endast av platsstudieutredare som inte är involverade i den kliniska behandlingen av de rekryterade patienterna. Fördelningsförhållandet är 1:1. Både det kliniska teamet (medicinska och sjuksköterskor) och patienterna är blinda för allokeringen av studieläkemedel.

Provstorlek Om man antar att högdosgruppen har en 35 % fördröjd cerebral ischemi risk med en 20 % absolut minskning av fördröjd cerebral ischemi jämfört med standarddosgruppen med 55 % fördröjd cerebral ischemi, kommer totalt 212 patienter att behövas (80 % effekt och 2-sidig alfa=0,05). Men om man antar en förlust på 10 % för att följa upp kommer 236 patienter att behöva rekryteras. Studien utformades med en förväntan om att 30 patienter skulle rekryteras vid vart och ett av fyra centra per år22-23; totalt 240 patienter förväntas således rekryteras under en 24-månadersperiod. På grund av förseningar i påbörjandet av patientrekrytering på vissa centra initierades två extra centra (totalt sex) för patientrekrytering.

Rättegångsstatus

Patientrekryteringen kommer att slutföras i mars 2013, och den sista rekryterade patienten kommer att göras för slutlig resultatbedömning i juni 2013. Dataarkivering, dataanalyser och spridning av studieresultat kommer att ske i början av 2014.

Säkerhetsaspekter

Läkemedelsrelaterade sjukdomar inklusive rabdomyolys och hepatit har varit sällsynta. I de två rapporterade pilotstudierna avbröt endast en patient på grund av förhöjda leverparenkymala enzymer, vilket vände vid upphörande av medicinering. Plasmakreatininfosfokinas (CPK), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) övervakas med avseende på tidiga tecken på hepatit eller myosit var 7:e dag eller vid klinisk misstanke. Administrering av studieläkemedlet upphör om ALAT/ASAT är mer än tre gånger den normala nivån på >180 U/L eller CPK >1 000 U/L. Kolesterolnivåer övervakas också varje vecka.

Uppföljning

Utöver de ovan nämnda laboratorietesterna följs patienterna dagligen upp av det kliniska teamet för eventuella biverkningar vid akut inläggning och varje vecka under de första tre veckorna vid utskrivning. Ett tre månader långt kliniskt besök arrangeras för resultatbedömning och eventuell biverkning. Ett kontaktnummer är tillgängligt för de inskrivna patienterna för frågor och rapporter om misstänkta biverkningar.

Datahantering och statistisk analys

Data samlas in på handskrivna formulär och arkiveras i en lösenordsskyddad elektronisk databas.

Vi strävar efter att utföra en intention-to-treat-analys med tvåsidig sannolikhet, med P<0,05 som anses statistiskt signifikant. Proportioner med (a) DCI och (b) gynnsamma utfall kommer att jämföras med chi-kvadratstatistik. En känslighetsanalys för ICER kommer att utföras för att hitta gränserna för andelar av grupper med (a) DCI och (b) gynnsamma utfall som visar tröskelvärden.

Planerade explorativa analyser av DCI och gynnsamma resultat kommer att inkludera multivariat logistisk regression med användning av presentation SAH-grad, ålder och närvaro eller frånvaro av omedelbara post-procedurala neurologiska underskott som nyckelkovariaterna. Ytterligare explorativa analyser med liknande multivariata logistiska regressioner planeras, med extra post-randomiseringsvariabler för utveckling av hydrocefalus, tidpunkt för behandling av hydrocefalus och tidpunkt för behandling av aneurysm.

Kvalitetssäkring

Studien följer riktlinjerna för god klinisk praxis. Data hanteras i ett säkert datorsystem av en dedikerad forskningsassistent under överinseende av huvudutredaren. Platsutredarna kontaktas vid tveksamhet eller osäkerhet i dataformulär. Säkerhets- och dataövervakningskommittén leds av professor Wai Sang Poon, professor i kirurgi, det kinesiska universitetet i Hong Kong. Kommittén ansvarar för frågor som uppstår från de läkemedel som används i studien, tolkning av oväntade allvarliga biverkningar, granskning av studiens framsteg och inlämnande av relaterade rekommendationer till studiens styrkommitté.

Förväntat resultat av studien

Detta blir den första studien för att klargöra om högdos simvastatin är mer effektivt än normaldos simvastatin för patienter med akut aneurysmal subaraknoidal blödning, vad gäller neurologiska utfall och kostnadseffektivitet. Denna lucka i vår kunskap om hur man använder statiner och tolkar försöksresultat är mycket viktig.

Studietid

Den initialt riktade patientrekryteringsperioden på 24 månader har förlängts till 30 månader, med ytterligare 6 månader som krävs för att slutföra patientuppföljningen och dataarkivet. Den totala studietiden blir därmed 36 månader.

Projektledning

Studiestyrgruppen leds av huvudutredarna. Kommittén ansvarar för studiedesign, studiegenomförande, etik- och hälsomyndighetsansökningar, protokolländringar, eventuell datatolkning och spridning av resultat.

Statistisk design och randomisering övervakas av professor Benny Zee, avdelningen för biostatistik, Jockey Club School of Public Health and Primary Care, Chinese University of Hong Kong.

Platsstudiens utredare ansvarar för patientrekrytering, rapportering av biverkningar och slutföra datainsamlingen.

Etik

Studieprotokollet godkändes av Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong SAR, Kina. Etiskt godkännande erhölls från de institutionella granskningsnämnderna för de sex neurokirurgiska centra. Skriftligt informerat samtycke erhölls från berättigade patienter eller anhöriga för rekrytering till studien.

Referenser

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. Tidstrender i utfall av subaraknoidal blödning: Populationsbaserad studie och systemisk översyn. Neurologi. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurysmal subaraknoidal blödning. Kirurgisk praktik. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultratidig (inom 24 timmar) aneurysmbehandling efter subaraknoidal blödning. Världsneurokirurgi. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. Tidig cerebralt blodflöde och datoriserad tomografi för att förutsäga ischemi efter cerebral aneurysmruptur. J Neurosurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subaraknoidal blödning: diagnos, orsaker och hantering. Hjärna. 2001; 124:249-278.
6. STASH-försök. SimvaSTAtin i aneurysmal subaraknoidal blödning - ett multicenter randomiserat kontrollerat kliniskt fas III-studieprotokoll. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. Reglering av mevalonatvägen. Natur. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. Vaskulära effekter av statiner vid stroke. Stroke. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotektiva egenskaper hos statin vid cerebral ischemi och stroke. Stroke. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. Den biokemiska grunden för hydroximetylglutaryl-CoA-reduktashämmare som neuroprotektiva medel vid aneurysmal subaraknoidal blödning. Läkemedel. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. Simvastatin återkopplar dysfunktionell endotelial kväveoxidsyntas i experimentell subaraknoidal blödning. PLoS ETT. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. Strokeskydd av 3-hydroxi-3-metylglutaryl (HMG)-CoA-reduktashämmare medierade av endotel kväveoxidsyntas. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. Simvastatin ökar endotelial kväveoxidsyntas och lindrar cerebral vasospasm till följd av subaraknoidal blödning. Stroke. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. Statin inducerar angiogenes, neurogenes och synaptogenes efter stroke. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Simvastatinförsvagning av cerebral vasospasm efter subaraknoidal blödning hos råttor via ökad fosforylering av Akt och endotel kväveoxidsyntas. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. Simvastatin minskar vasospasm efter aneurysmal subaraknoidal blödning: resultat av en randomiserad pilotstudie. Stroke. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effekter av akut behandling med pravastatin på cerebral vasospasm, autoreglering och fördröjda ischemiska underskott efter aneurysmal subaraknoidal blödning: en fas II randomiserad placebokontrollerad studie. Stroke. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Effekter av akut Pravstatin på intensiteten av räddningsterapi, längd på slutenvård och 6 månaders utfall hos patienter efter subaraknoidal blödning. Stroke. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. En randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie av Simvastatin vid aneurysmal subaraknoidal blödning. Stroke. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, deltagarna i International Multidisciplinary Consensus Conference on the Critical Care Management of Subarachnoid Hemorrhage. Neurokritvård. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Förbättrar statiner resultaten och minskar förekomsten av vasospasm efter aneurysmal subaraknoidal blödning: en metaanalys. Stroke. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intravenöst magnesiumsulfat för att förbättra resultatet efter aneurysmal subaraknoidal blödning. Journal of Neurosurgical Anesthesia. 2006; 18(2)142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intravenöst magnesiumsulfat för aneurysmal subaraknoidal blödning (IMASH): En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter fas III-studie. Stroke. 2010; 41:921-926.