Nagy dózisú szimvasztatin aneurysmális szubarachnoidális vérzés esetén (HDS-SAH)

Cím: Nagy dózisú szimvasztatin aneurysmális szubarachnoidális vérzésre (HDS-SAH): Többközpontú randomizált, kontrollált, kettős vak klinikai vizsgálat.

Absztrakt

Háttér: Kísérleti bizonyítékok azt mutatják, hogy a szimvasztatin előnyös a subarachnoidális vérzés kezelésében. A szimvasztatin az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) csökkentésére is hatásos szer. Azonban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a különböző adagolási sémák hatékonyságának összehasonlítására (konkrétan arra vonatkozóan, hogy a nagy dózisú sémák hatékonyabbak-e, mint a normál adagolási rendek) vagy a kapcsolódó költséghatékonysági elemzések elvégzésére, annak ellenére, hogy a biokémiai hatások és a kapcsolódó neuroprotektív hatások. úgy gondolják, hogy a mechanizmusok dózisfüggőek. Ez a hiányosság a sztatinok használatára és a vizsgálati eredmények értelmezésére vonatkozó tudásunkban nagyon fontos, és motiválta a kutatókat a vizsgálat elvégzésére.

Célkitűzés: Feltételeztük, hogy napi nyolcvan milligramm szimvasztatin (nagy dózisú) 3 héten keresztül, az ictus után 96 órán belül megkezdve csökkenti a subarachnoidális vérzést követő késleltetett ischaemiás deficit előfordulását a napi 40 mg szimvasztatinnal (normál dózis) képest, ami javulást eredményez. a klinikai eredményekben és így a költséghatékonyságban.

Módszerek: A vizsgálati terv egy randomizált, kontrollált, kettős vak klinikai vizsgálat (ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT01077206). Három év alatt hat idegsebészeti központból kétszáznegyven aneurysmalis subarachnoidális vérzéses beteget vesznek fel (az ictus után 96 órán belül jelentkeznek). Az elsődleges eredménymérő a késleltetett ischaemiás deficit (DID) jelenléte. A másodlagos kimenetelű mérőszámok közé tartozik a három hónapos módosított Rankin rokkantsági pontszám (mRS) (kedvező, ha 0-2), valamint a költséghatékonysági elemzés az egy betegre jutó teljes közvetlen költség és a növekményes költséghatékonysági arány (ICER) tekintetében.

Várt eredmény: Ez lesz az első olyan vizsgálat, amely tisztázza, hogy a nagy dózisú szimvasztatin jobb-e a normál dózisú szimvasztatinnál az akut aneurysmalis subarachnoidális vérzésben szenvedő betegeknél a neurológiai kimenetel és a költséghatékonyság szempontjából.

Általános információ

Protokoll címe: Nagy dózisú szimvasztatin aneurizmális szubarachnoidális vérzésre (HDS-SAH) ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT01077206 (A teljes jegyzőkönyv online elérhető) Egyéb vizsgálati azonosítószám: GW005 A finanszírozó ügynökség neve és címe: Egészségügyi és Egészségügyi Szolgáltatási Kutatási Alap (hivatkozási szám: 07080401), Élelmiszerügyi és Egészségügyi Iroda, Hongkongi kormány, Hongkongi tartomány, Kína vizsgálati jegyzőkönyv a támogatást finanszírozó szerv megerősítette: 2009. szeptember 15. A vizsgálati protokoll etikai jóváhagyása: Joint CUHK-NTEC Clinical Research Ethics Committee, Hong Kong KKT, Kína

A vizsgálat nyomozói:

Irányító Bizottság: Wong GK, Chan MT, Gin T, Siu DY, Leung MC Biztonsági és adatfelügyeleti bizottság: Poon WS, Zee B Biostatisztika: Zee B

Helyszínvizsgálók:

Sebészeti Osztály, Prince of Wales Kórház, Hong Kong, Kína: Zhu XL, Wong GK; Idegsebészeti osztály, a Guangxi Orvosi Egyetem 8. társkórháza, Guangxi, Kína: M Liang; Idegsebészeti Osztály, Szecsuán Tartományi Népi Kórház, Szecsuán, Kína: HB Tan; Idegsebészeti osztály, Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong, Kína: MW Lee, CK Wong; Idegsebészeti osztály, Princess Margaret Hospital, Hong Kong, Kína: TK Chan, YC Po; Idegsebészeti osztály, Kwong Wah Hospital, Hong Kong, Kína: PY Woo, KY Chan

Indoklás és háttérinformációk

Bár az aneurizmális subarachnoidális vérzés (SAH) a stroke-ok mindössze 3-5%-át teszi ki, mélyreható következményei és egyedi beavatkozási ablaka indokolja a különálló entitásként való besorolást. A korai aneurizma elzáródás, a szakszerű endovaszkuláris idegsebészet és mikrosebészet, az orális nimodipin alkalmazása és a neuro-intenzív terápia ma már az ellátás standardjai.1-3 Mindazonáltal az aneurysmalis subarachnoidális vérzés a betegek felénél még mindig egy hónapos mortalitást mutat, a másik fele pedig rokkant marad.

A kísérleti bizonyítékok azt mutatják, hogy a szimvasztatin jótékony hatással van a subarachnoidális vérzés kezelésére.4-15 A szimvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL-szintet is, bizonyított biztonsági profillal. Három randomizált, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat támogatta a sztatinok alkalmazását (kettő 80 mg szimvasztatinnal és egy 40 mg pravasztatinnal) az aneurizmális szubarachnoidális vérzés kezelésére.17-19 Egy szisztémás áttekintés azt sugallta, hogy a szimvasztatin csökkentheti a késleltetett agyi ischaemiát is az aneurizmális subarachnoidális vérzést követően,20 és egy másik metaanalízis a statinok rutinszerű alkalmazását javasolta az aneurizmális SAH-ban szenvedő betegek ellátásában.21 Végül, jelenleg is van egy multicentrikus, placebo. - kontrollált III. fázisú vizsgálat, amely a napi 40 mg szimvasztatin kezelés klinikai előnyeit értékeli [http://www.stashtrial.com/home.html].

Azonban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a különböző adagolási sémák hatékonyságának összehasonlítására (konkrétan arra vonatkozóan, hogy a nagy dózisú sémák hatékonyabbak-e, mint a normál adagolási rendek) vagy a kapcsolódó költséghatékonysági elemzések elvégzésére, annak ellenére, hogy a biokémiai hatások és a kapcsolódó neuroprotektív hatások. úgy gondolják, hogy a mechanizmusok dózisfüggőek. Ez a hiányosság a sztatinok használatára és a vizsgálati eredmények értelmezésére vonatkozó tudásunkban nagyon fontos, és motiválta a kutatókat a vizsgálat elvégzésére.

Tanulmányi cél és célkitűzés

A vizsgálat célja annak meghatározása, hogy a nagy dózisú szimvasztatin aneurysmalis subarachnoidális vérzés esetén jobb-e a normál dózisnál a klinikai eredmények és a költséghatékonyság szempontjából. Feltételeztük, hogy napi nyolcvan milligramm szimvasztatin (nagy dózisú) 3 héten keresztül, az ictus után 96 órán belül megkezdve csökkenti a subarachnoidális vérzést követő késleltetett ischaemiás deficit előfordulását a napi 40 mg szimvasztatinnal (normál dózis) képest, ami a klinikai állapot javulásához vezet. eredményeket és ezáltal a költséghatékonyságot.

Dizájnt tanulni

A vizsgálati terv egy többközpontú, randomizált, kontrollált kettős-vak (résztvevők és eredményértékelők) klinikai vizsgálat.

Módszertan

Tantárgyak

Bevételi kritériumok:

1. Olyan 18-70 éves betegek, akiknél a spontán aneurysmalis subarachnoidális vérzés gyanúja magas, meggyőző CT-lelet mellett a felvételi idegsebésznél.
2. Bármilyen klinikai fokozat, feltéve, hogy ésszerű kilátások vannak a túlélésre.
3. Az ictus megjelenésétől a randomizálásig és a gyógyszeres kezelés megkezdéséig eltelt idő nem haladja meg a 96 órát.

Kizárási kritériumok:

1. Megmenthetetlen betegek: azok, akiknek fix és kitágult pupillájuk van az újraélesztés után, és/vagy a definitív terápia megkezdését megelőző pusztító vizsgálat.
2. Korábbi sztatin terápia.
3. A Warfarin típusú gyógyszerek jelenlegi lefolyása.
4. Terhesség.
5. Ismert vese- vagy májkárosodás.
6. Gyanított vagy ismert további betegségfolyamat, amely veszélyezteti a várható élettartamot (pl. rosszindulatú daganat).
7. Kábítószerrel való visszaélés vagy alkoholizmus ismert vagy erős gyanúja, vagy annak valószínűsége, hogy a 3 hónapos nyomon követés során bármelyik módosítható.
8. Az amiodaron, a verapamil vagy az erős CYP3A4 inhibitorok jelenlegi lefolyása.

Eredményes intézkedések és nyomon követés:

Elsődleges eredménymérések:

1. Késleltetett ischaemiás hiány (DID): a módosított Glasgow-kóma skála két vagy több pontjának csökkenése, új, több mint 2 órán át tartó gócos neurológiai hiány, új agyi infarktus vagy CT-perfúziós cerebrális ischaemia, műtéttel/embolizációval nem összefüggő bizonyítéka, újravérzés , hydrocephalus, fertőzés, elektrolit- vagy anyagcserezavar.

   Másodlagos eredménymérések:

2. Módosított Rankin fogyatékossági pontszám (mRS) három hónapon belül (kedvező, ha 0-2).
3. Költséghatékony elemzés az egy betegre jutó teljes közvetlen költség és a növekményes költség-hatékonysági arány (ICER) szempontjából a nagy dózisú csoport és a normál dózisú csoport esetében, azaz a betegenkénti költségkülönbség osztva az (a) százalékos különbséggel. ) kedvező kimenetel és (b) késleltetett agyi ischaemia. Az ICER-re vonatkozó érzékenységi elemzéseket a kedvező kimenetelek és a késleltetett agyi ischaemia százalékos arányának felhasználásával végzik el.

Tanulmány leírása

Az etikai jóváhagyást a megfelelő intézményi felülvizsgálati testületektől szereztük be. A tanulmány megfelel a Helyes Klinikai Gyakorlat irányelveiben meghatározott nemzetközi minőségi szabványoknak. A betegek vagy hozzátartozóik tájékozott beleegyezését követően az alanyokat véletlenszerűen úgy osztják ki, hogy 80 mg szimvasztatint (két 40 mg-os tabletta) vagy 40 mg szimvasztatint (egy 40 mg-os tabletta és egy placebo tabletta) kapjanak naponta 21 napon keresztül szájon át vagy egy nasogasztrikus szonda.

Randomizálás A jogosultsági kritériumok teljesülése után egy permutált blokkos randomizációt hajtanak végre egy számítógépes rendszer segítségével, a projektcsoporthoz nem kapcsolódó statisztikus által véletlen sorrendben összeállított allokációs listával, hogy megóvják a tanulmány elvakultságát és integritását. A vizsgálati gyógyszerre vonatkozó feladatokat lezárt borítékokba rejtik. Ezeket a borítékokat csak a helyszíni vizsgálatot végző kutatók nyitják fel, akik nem vesznek részt a toborzott betegek klinikai kezelésében. Az elosztási arány 1:1. Mind a klinikai csapat (orvosi és ápolói), mind a betegek vakok a vizsgálati gyógyszer kiosztására.

A minta mérete Feltételezve, hogy a nagy dózisú csoportban 35%-os késleltetett agyi ischaemia kockázata és 20%-os abszolút csökkenés a késleltetett agyi ischaemiában, összehasonlítva a standard dózisú csoporttal, ahol 55%-os késleltetett agyi ischaemia, összesen 212 betegre lesz szükség. (80%-os teljesítmény és kétoldalas alfa=0,05). Azonban további 10%-os veszteséget feltételezve 236 beteget kell toborozni. A tanulmányt úgy tervezték meg, hogy évente 30 beteget vesznek fel a négy központ mindegyikébe, 22–23; így várhatóan összesen 240 beteget vesznek fel egy 24 hónapos időszak alatt. A betegek toborzása egyes központokban történő késedelme miatt két további (összesen hat) központot indítottak betegtoborzásra.

Próbaállapot

A betegek toborzása 2013 márciusában fejeződik be, az utolsó toborzott betegnél pedig 2013 júniusában kell a végső eredményértékelést elvégezni. Az adatok archiválására, adatelemzésére és a tanulmányi eredmények terjesztésére 2014 elején kerül sor.

Biztonsági szempontok

A kábítószerrel összefüggő megbetegedések, köztük a rhabdomyolysis és a hepatitis ritkán fordultak elő. A két bejelentett kísérleti vizsgálatban csak egy beteg vonult vissza a máj parenchymás enzimszintjének emelkedése miatt, ami a gyógyszeres kezelés abbahagyásával megfordult. A plazma kreatinin-foszfokináz (CPK), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintjét 7 naponta vagy klinikai gyanú esetén monitorozzák a hepatitis vagy myositis korai jelei miatt. A vizsgált gyógyszer beadását abba kell hagyni, ha az ALT/AST több mint háromszorosa a normál szintnek >180E/L vagy CPK >1000U/L. A koleszterinszintet is hetente ellenőrzik.

Nyomon követés

A fent említett laboratóriumi vizsgálatokon túlmenően a klinikai csapat naponta követi a betegeket az akut felvétel során esetlegesen előforduló nemkívánatos események miatt, és hetente az első három hétben, ha elbocsátják. Három hónapos klinikai látogatást szerveznek az eredmény értékelésére és a lehetséges nemkívánatos eseményekre. A felvett betegek elérhetőségei elérhetők a lekérdezésekhez és a feltételezett nemkívánatos események bejelentéséhez.

Adatkezelés és statisztikai elemzés

Az adatokat kézzel írt nyomtatványokon gyűjtik, és egy jelszóval védett elektronikus adatbázisban archiválják.

Célunk, hogy a kezelési szándék elemzését kétoldalú valószínűség alkalmazásával végezzük, P<0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekintve. Az (a) DCI és (b) kedvező kimenetelű arányokat a khi-négyzet statisztikákkal kell összehasonlítani. Az ICER-re vonatkozóan érzékenységi elemzést végeznek, hogy megtalálják az (a) DCI-vel és (b) kedvező kimenetelű, küszöbértékeket mutató csoportok arányának határait.

A DCI tervezett feltáró elemzései és a kedvező eredmények magukban foglalják a többváltozós logisztikus regressziót, amelyben kulcsfontosságú kovariánsként az SAH fokozatot, az életkort és a beavatkozás utáni azonnali neurológiai hiányosságok meglétét vagy hiányát alkalmazzák. További, hasonló többváltozós logisztikus regressziós feltáró elemzéseket tervezünk, a hidrocephalus kialakulásának, a hydrocephalus kezelésének és az aneurysma kezelésének időzítésének extra utólagos randomizációs változóival.

Minőségbiztosítás

A tanulmány megfelel a helyes klinikai gyakorlat irányelveinek. Az adatokat egy biztonságos számítógépes rendszerben kezelik a kutató asszisztensek, akiket a vezető kutató felügyel. Kétség vagy bizonytalanság esetén adatlapokon felveszik a kapcsolatot a helyszíni nyomozókkal. A biztonsági és adatfelügyeleti bizottságot Wai Sang Poon professzor, a Hongkongi Kínai Egyetem sebészprofesszora vezeti. A bizottság felelős a vizsgálatban használt gyógyszerekkel kapcsolatos kérdésekért, a váratlan jelentős nemkívánatos események értelmezéséért, a vizsgálat előrehaladásának áttekintéséért és a kapcsolódó ajánlások benyújtásáért a vizsgálati irányítóbizottsághoz.

A tanulmány várható eredménye

Ez lesz az első olyan vizsgálat, amely tisztázza, hogy a nagy dózisú szimvasztatin hatásosabb-e a normál dózisú szimvasztatinnál az akut aneurysmalis subarachnoidális vérzésben szenvedő betegeknél a neurológiai kimenetel és a költséghatékonyság szempontjából. Ez a hiányosság a sztatinok használatára és a vizsgálati eredmények értelmezésére vonatkozó tudásunkban nagyon fontos.

A tanulmány időtartama

Az eredetileg megcélzott 24 hónapos betegfelvételi időszak 30 hónapra bővült, és további 6 hónap szükséges a betegkövetés és az adatarchívum befejezéséhez. A teljes tanulmányi időszak így 36 hónap lesz.

Projektmenedzsment

A vizsgálati irányítóbizottságot a vezető vizsgálók vezetik. A bizottság feladata a vizsgálat megtervezése, a vizsgálat végrehajtása, az etikai és egészségügyi hatósági kérelmek, a protokoll-módosítások, az esetleges adatok értelmezése és az eredmények terjesztése.

A statisztikai tervezést és a randomizálást Benny Zee professzor, a Hongkongi Kínai Egyetem Biostatisztikai Osztálya, a Jockey Club Közegészségügyi és Alapellátási Iskola felügyeli.

A helyszíni vizsgálatot végzők felelősek a betegek toborzásáért, a nemkívánatos események jelentéséért és az adatgyűjtés befejezéséért.

Etika

A vizsgálati protokollt a Hongkong SAR, Kína közös CUHK-NTEC Klinikai Kutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Az etikai jóváhagyást a hat idegsebészeti központ intézményi felülvizsgáló bizottságaitól kapták meg. A vizsgálatba való felvételhez a jogosult betegektől vagy hozzátartozóitól írásos beleegyezést kaptunk.

Hivatkozások

1. Lovelock CE, Rinkel GJ, Rothwell PM. A szubarachnoidális vérzés kimenetelének időbeli trendjei: Populációs alapú vizsgálat és szisztémás áttekintés. Ideggyógyászat. 2010; 74:1494-1501.
2. Wong GK, Ng RY, Poon WS. Aneurizmális subarachnoidális vérzés. Sebészeti gyakorlat. 2008; 12(2):51-55.
3. Wong GK, Boet R, Ng SC, Chan M, Gin T, Zee B, Poon WS. Ultrakorai (24 órán belüli) aneurizma kezelés subarachnoidális vérzés után. Világ idegsebészet. 2012; 77:311-315.
4. Knuckey NW, Fox RA, Surveyor I, Stokes BA. Korai agyi véráramlás és számítógépes tomográfia az agyi aneurizma szakadása utáni ischaemia előrejelzésében. J Neurosurg. 1985; 62:850-855.
5. van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoidális vérzés: diagnózis, okok és kezelés. Agy. 2001; 124:249-278.
6. STASH próba. SimvaSTatin aneurysmális szubarachnoidális vérzésben – egy többközpontú randomizált, kontrollált klinikai fázis III vizsgálati protokoll. www.stashtrial.com/Stash_pdf/2011/STASH%20study%20protocol.pdf.
7. Goldstein JL, Brown MS. A mevalonát út szabályozása. Természet. 1990; 343:425-430.
8. Delanty N, Vaughan CJ. A sztatinok érrendszeri hatásai stroke-ban. Stroke. 1997; 28:2315-2320.
9. Vaughan CJ, Delanty N. A statin neuroprotektív tulajdonságai agyi ischaemiában és stroke-ban. Stroke. 1999; 30:1969-1973.
10. Wong GK, Poon WS. A hidroximetilglutaril-CoA reduktáz inhibitorok, mint neuroprotektív szerek biokémiai alapjai aneurysmalis subarachnoidális vérzésben. Gyógyszeripari termékek. 2010; 3:3186-3199.
11. Sabri M, Ai J, Marsden PA, Macdonald RL. A szimvasztatin újra összekapcsolja a diszfunkcionális endoteliális nitrogén-monoxid-szintázt kísérleti szubarachnoidális vérzésben. PLoS ONE. 2011; 6:e17062.
12. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, Liao JK. A szélütés elleni védelem 3-hidroxi-3-metil-glutaril (HMG)-CoA-reduktáz gátlókkal, endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz által közvetítve. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95:8880-8885.
13. McGirt MJ, Lynch JR, Parra A, Sheng H, Pearlstein RD, Laskowitz DT, Pelligrino DA, Warner DS. A szimvasztatin növeli az endoteliális nitrogén-monoxid-szintázt, és enyhíti a subarachnoidális vérzésből eredő agyi érgörcsöt. Stroke. 2002; 33:2950-2960.
14. Chen J, Zhang ZG, Li Y, Wang Y, Wang L, Jiang H, Zhang C, Lu M, Katakowski M, Feldkamp CS, Chopp M. A sztatin angiogenezist, neurogenezist és szinaptogenezist indukál a stroke után. Ann Neurol. 2003; 53:743-751.
15. Sugawara T, Ayer R, Jadhav V, Chen W, Tsubokawa T, Zhang JH. Az agyi vasospasmus szimvasztatin csillapítása subarachnoidális vérzés után patkányokban az Akt és az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz fokozott foszforilációja révén. J Neurosci Res. 2008; 86:3635-3643.
16. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, Blessing R, Alexander MJ, Graffagnino C, Warner DS, Laskowitz DT. A szimvasztatin csökkenti az érgörcsöt aneurysmális subarachnoidális vérzés után: egy kísérleti randomizált klinikai vizsgálat eredményei. Stroke. 2005; 36:2024-2026.
17. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. A pravasztatinnal végzett akut kezelés hatásai az agyi érgörcsökre, az autoregulációra és a késleltetett ischaemiás deficitekre aneurysmalis subarachnoidális vérzés után: II. fázisú randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Stroke. 2005; 36:1627-1632.
18. Tseng MY, Hutchinson PJ, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ. Az akut Pravstatin hatása a mentőterápia intenzitására, a fekvőbeteg-ellátás hosszára és a 6 hónapos kimenetelre a subarachnoidális vérzés utáni betegeknél. Stroke. 2007; 38:1545-1550.
19. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS, Rordorf GA, Ayata C. A Simvastatin randomizált kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálata aneurysmalis subarachnoidális vérzésben. Stroke. 2008; 39:2891-1893.
20. Tseng MY, a szubarachnoidális vérzés kritikus ellátásáról szóló nemzetközi multidiszciplináris konszenzus konferencia résztvevői. Neurocrit Care. 2011; 15:298-301.
21. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. A sztatinok javítják-e az eredményeket és csökkentik-e az érgörcs előfordulását aneurysmalis subarachnoidális vérzés után: metaanalízis. Stroke. 2008; 39:2622-2626.
22. Wong GK, Chan TV, Poon WS, Boet R, Gin T. Intravénás magnézium-szulfát az aneurizmális szubarachnoidális vérzés utáni eredmény javítására. Journal of Neurosurgical Anesthesia. 2006; 18. (2) 142-148.
23. Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC. Intravénás magnézium-szulfát aneurizmális szubarachnoidális vérzésre (IMASH): Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus III. fázisú vizsgálat. Stroke. 2010; 41:921-926.